2024年8月7日，深圳大学总医院血液肿瘤科团队在国际期刊《Blood Cancer Journal》（中科院1区，影响因子12.9）在线发表了题为“Bispecific CAR-T cells targeting CD19/20 in patients with relapsed or refractory B cell non-Hodgkin lymphoma: a phase I/II trial”的论文，该研究揭示了CD19/20双靶点CAR-T细胞治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的安全性和疗效。
疾病现状与治疗瓶颈
B-NHL包含一系列多样化的疾病，从弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等侵袭性类型到相对温和的亚型，对现代医学构成了严峻挑战。尽管R-CHOP方案已让三分之二的DLBCL患者获益，但仍有部分患者在初次治疗后复发，尤其对于那些无法接受移植或移植后再复发的患者，二线治疗的客观缓解率仅20%-30%，平均生存期仅数月。尽管抗CD19 CAR-T细胞疗法在复发难治B-NHL患者中展现出平均50%的完全缓解率，然而，CAR-T细胞功能的衰退与抗原逃逸现象，仍是临床中亟待解决的难题。
创新疗法：双抗原靶向策略的临床安全性和疗效
为应对这一临床难题，研究团队采用双抗原靶向策略，即CD19和CD20双特异性CAR-T细胞疗法，以克服抗原逃逸的问题。在为期一年半的I/II期临床试验中，11位复发/难治性B-NHL患者接受了自体CD19/20 CAR-T细胞治疗。结果显示，90%的患者对疗法呈现积极反应，其中70%实现了完全缓解。尽管部分患者出现了细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但所有不良事件均得到有效管理和控制，未出现任何后遗症。
图 1. 临床疗效评估。A. 11 名患者的临床反应。B. 3名患者CAR-T细胞治疗前、后（输注3个月后）PET-CT对比。C. 总生存期 (OS)。D. 无进展生存期（PFS）。CR：完全缓解。PR：部分缓解。SD：病情稳定。PD：病情进展。
CAR-T细胞持久性与分子机制
研究发现，CAR-T细胞在患者体内呈现出持久的活性。细胞输入两周后达到首次扩增高峰，之后在某些患者中观察到二次扩增高峰。其中有一名患者在治疗460天后，体内仍能检测到CAR-T细胞，且患者病情持续缓解，这证实了疗法的长期有效性。通过单细胞测序和通路分析，研究团队深入剖析了CAR-T细胞在体内的动态变化。输注后，CAR-T细胞的多样性下降，而特定克隆的扩增显著增强。特别是前三名TCR克隆占据了CAR-T细胞的主体，同时在免疫相关信号通路上呈现出基因表达的显著变化。与输注前的CAR-T细胞产品相比，输注后第21天的CAR-T细胞在细胞粘附分子、免疫应答及细胞溶解/细胞毒性相关基因的表达上明显上调，这可能解释了它们在体内高效抗肿瘤活性的分子基础。
深圳大学总医院是深圳大学第一所直属附属医院，于2018年6月正式开业。其血液肿瘤科作为医院三大主干学科之一，同时也是深圳大学卡尔森国际肿瘤中心临床部。血液肿瘤科由血液组、肿瘤组、移植组、放疗组及特检实验室组成，诊疗范围包括血液病及实体肿瘤，特色研究方向为造血干细胞移植、细胞免疫治疗和实体肿瘤精准综合治疗。科室由于力教授牵头，依托深圳大学卡尔森国际肿瘤中心开展国际联合手段治疗血液肿瘤及实体肿瘤。自2018年开业以来获深圳市医疗卫生“三名工程”、南山区域学科联盟资助，获批深圳大学血液病研究所、深圳市恶性血液病精准诊疗重点实验室、深圳市血液系统疾病临床医学研究中心。团队开展恶性血液病和实体肿瘤的精准诊断、个体化治疗、细胞免疫治疗、分子靶向治疗、CAR-T 细胞治疗、新药临床试验等。血液肿瘤科与美国南加州大学诺里斯综合癌症中心深入开展临床合作，双方共同协作搭建国外专家参与的远程会诊平台，满足患者对国际高端医疗的需求，让血液肿瘤及实体肿瘤患者不出国门，即可享受到国际化的高端诊疗。
