补充外源性酮体可能有很好的血管保护作用，但长期的生酮饮食可能是有害的。
外源性酮体的血管保护作用包括扩张全身、肺循环和冠状动脉循环，增强内皮功能；降低血压；促进血管生成和淋巴管生成；防止血管衰老、钙化和动脉粥样硬化。KBs对心脏的影响包括改善心脏能量，改善病理性重构和增强心功能。KBs的全身代谢作用包括降低葡萄糖和非酯化脂肪酸（NEFA）水平，抑制食欲和体重减轻。KBs还可以提高运动耐受性，抑制交感神经系统。上述活动的细胞机制包括作为燃料来源、抗炎、抗氧化应激和线粒体功能的促进剂。
《JACC: Basic to Translational Science》2025年8月刊的综述文章《Ketone Bodies in Cardiovascular Disease: The Vasculature as a Therapeutic Target》系统梳理了酮体（ketone bodies, KBs）在心血管疾病（CVD）中的治疗潜力，尤其聚焦于血管系统作为其关键作用靶点的新视角。
一、内容与观点
1. 研究背景
– 酮体（β-羟丁酸β-OHB、乙酰乙酸AcAc、丙酮）传统上被视为心肌替代燃料，但近年发现其具有多效性（pleiotropic）作用：抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、促进血管新生等。
– 血管系统是酮体发挥心脏保护作用的关键靶点，但既往研究过度聚焦于心肌能量代谢，忽视血管机制。
2. 核心论点
– 外源性酮体（如酮酯KE、1,3-丁二醇）通过改善血管功能（扩张血管、降低阻力、促进微循环）显著缓解心衰、肺动脉高压、动脉粥样硬化等疾病，其作用独立于能量代谢。
二、酮体对血管系统的具体作用
1. 血管阻力与血流动力学
• 降低全身血管阻力（SVR）：临床研究显示，急性输注β-OHB使心衰患者SVR下降5.6 WU，心输出量（CO）增加2 L/min（Nielsen et al., 2019）。
• 扩张冠状动脉：β-OHB增加冠脉血流（CBF）75%（健康人3.8 mmol/L时），但对严重心衰患者效果有限，提示与心肌代谢状态相关。
• 肺血管阻力（PVR）：在肺动脉高压（PAH）和慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）患者中，β-OHB使PVR下降1.3 WU，右心功能改善。
2. 内皮与微血管功能
• 改善内皮依赖性舒张：肥胖患者补充KE 2周后，肱动脉血流介导的舒张（FMD）提升（Walsh et al., 2021）。
• 缓解微血管稀疏：小鼠心梗模型中，β-OHB通过促进VEGF分泌增加梗死周边毛细血管密度（Wang et al., 2025）。
• 骨骼肌氧合：糖尿病患者补充KE后，运动时骨骼肌氧饱和度提高，可能与毛细血管增生相关。
3. 抗动脉粥样硬化与钙化
• 动物实验：β-OHB减少ApoE-/-小鼠主动脉斑块负荷31%，机制涉及抑制NLRP3炎症小体、促进胆固醇外排（Zhang et al., 2021）。
• 抑制血管钙化：在慢性肾病（CKD）大鼠中，1,3-丁二醇通过下调HDAC9/NF-κB信号减少主动脉钙化（Lan et al., 2022）。
4. 淋巴系统
• 促进淋巴管新生：小鼠心梗模型中，β-OHB通过VEGF-C通路增强淋巴引流，减轻水肿（García-Caballero et al., 2023）。
三、分子机制
1. 代谢途径
• 替代燃料：β-OHB经BDH1、SCOT酶氧化为乙酰辅酶A，进入三羧酸循环（TCA），但研究提示其能量效率未必优于传统底物（如脂肪酸）。
• 矛盾现象：L-β-OHB（非代谢活性异构体）仍能显著降低血管阻力，提示非代谢途径更重要。
2. 信号转导与表观遗传调控
• GPR受体：β-OHB通过GPR109A抑制巨噬细胞炎症（抗动脉粥样硬化），通过GPR41抑制交感神经活性（降压）。
• HDAC抑制：β-OHB抑制HDAC3/9，上调抗氧化基因（如SOD2）和紧密连接蛋白（Claudin-5），保护血管内皮。
• β-羟丁酰化（Kbhb）：新型组蛋白修饰，调控VEGF、ZO-1等基因表达，促进血管修复（Li et al., 2025）。
3. 抗氧化与抗炎
• 直接清除ROS，抑制NLRP3炎症小体，减少IL-1β、TNF-α释放。
四、临床意义与转化潜力
1. 心衰治疗
– 急性失代偿：单次口服酮酯（25 g）在HFrEF患者中迅速降低SVR和肺毛细血管楔压（PCWP），改善血流动力学（Berg-Hansen et al., 2024）。
– 慢性管理：14天KE治疗使HFpEF合并糖尿病患者运动耐量提高，但峰值摄氧量（VO₂）未显著变化（Gopalasingam et al., 2024），需长期试验验证。
2. 肺动脉高压
– 目前缺乏有效肺血管扩张剂，β-OHB的PVR降低作用（无需侵入性给药）使其成为潜在候选。
3. 代谢综合征
– 改善胰岛素敏感性、减少NEFA释放，间接缓解血管内皮损伤。
五、局限性与未来方向
1. 证据缺口
– 长期安全性：现有试验最长仅4周，需评估慢性高酮血症对肝肾、骨骼的影响。
– DKA风险：糖尿病患者中理论风险，但现有研究未报告（β-OHB水平≤3 mmol/L时安全性良好）。
– 制剂优化：酮酯口感差、胃肠反应高，需开发缓释剂型（如1,3-丁二醇半衰期6小时）。
2. 机制未解问题
– 代谢vs非代谢主导：需利用基因敲除模型（如心肌特异性BDH1缺失）或同位素标记代谢流分析明确贡献比例。
– 组织特异性：心脏、骨骼肌、血管的β-羟丁酰化靶点是否重叠？
六、总结
本文重新定义了酮体在心血管疾病中的作用：从“心肌燃料”转向“血管保护剂”。通过多靶点（血管阻力、内皮功能、微血管密度、炎症）干预，外源性酮体为心衰、肺高压、动脉粥样硬化等提供了超越传统代谢治疗的新范式。尽管仍需大规模长期试验，其血管靶向性和多效性机制使其成为极具前景的辅助治疗策略。
