一、GLP-1的发现：从深海琵琶鱼到糖尿病研究

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的发现始于对深海琵琶鱼的研究。哈佛大学医学院的Joel Habener教授在研究琵琶鱼胰腺时，发现其几乎完全由胰岛α细胞构成，并从中分离出两种肽类激素，分别命名为GLP-1和GLP-2。这一发现为GLP-1作为糖尿病治疗靶点奠定了基础。然而，天然GLP-1的半衰期极短（静脉注射仅1.5分钟），且易被体内酶（DPP-4）降解，成药难度极大。

二、毒蜥毒液的意外馈赠：Exendin-4的发现

1992年，纽约退伍军人医院的Jean-Pierre Raufman医生与生物化学家John Eng从吉拉毒蜥（Gila Monster）毒液中分离出一种名为Exendin-4的多肽。这种分子与GLP-1具有53%的同源性，但半衰期显著延长（皮下注射约2小时），且能刺激胰岛素分泌。尽管最初因“非人源性”被质疑，但Exendin-4的稳定性为GLP-1药物研发提供了新方向。Amylin公司与礼来合作将其开发为全球首款GLP-1受体激动剂艾塞那肽（2005年获批），每日注射两次，成为糖尿病治疗的重要突破。

三、诺和诺德的创新：从利拉鲁肽到司美格鲁肽

诺和诺德的研发团队在延长GLP-1半衰期上更进一步。他们通过化学修饰（如添加脂肪酸链和间隔物），开发出每日一次注射的利拉鲁肽（2010年获批），其半衰期达13-15小时。2014年，利拉鲁肽获批用于肥胖症治疗，揭示了GLP-1药物的减重潜力。

司美格鲁肽的诞生标志着技术的飞跃：通过替换第8位氨基酸为α-氨基异丁酸、第26位赖氨酸连接长脂肪酸链等结构改造，其半衰期延长至165小时，实现每周一次注射。2017年，司美格鲁肽获批用于糖尿病，2021年扩展至减重适应症，成为全球首个通过口服剂型（与SNAC渗透促进剂结合）实现长效控制的GLP-1药物。

四、从糖尿病到减重：一场“无心插柳”的革命

司美格鲁肽的减重效果最初是临床试验中的意外发现。研究显示，其通过中枢神经抑制食欲、延缓胃排空等机制，可使肥胖患者平均减重17%-18%。2024年，中国批准其减重适应症，标志着GLP-1药物正式进入体重管理领域。世界卫生组织数据显示，全球肥胖人口超6.5亿，司美格鲁肽的出现为这一公共卫生问题提供了革命性解决方案。

五、心血管保护作用的验证

SUSTAIN和PIONEER等试验发现，无论是皮下还是口服剂型，司美格鲁肽均能早期降低心血管死亡、非致死性心梗/卒中风险达26%，这一发现使其成为首款被证实具有心血管硬终点改善作用的GLP-1受体激动剂。

六、科学认可与争议

2024年拉斯克奖授予GLP-1研究先驱Joel Habener、Svetlana Mojsov和Lotte Bjerre Knudsen，以表彰其对肥胖治疗的颠覆性贡献。然而，司美格鲁肽的副作用（如胃肠道反应、甲状腺肿瘤风险）及滥用风险（如非肥胖人群使用）也引发医学界关注，需严格遵循适应症使用。

结语

从毒蜥毒液到全球“神药”，司美格鲁肽的研发历程展现了基础科学与技术创新的结合。这一药物不仅改写了糖尿病和肥胖的治疗范式，也印证了跨物种研究在医药领域的独特价值。正如拉斯克奖评委会所言：“GLP-1药物让人类进入了体重管理的新时代。”