子宫内膜癌是常见的女性生殖道三大恶性肿瘤之一，是一组发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，最常见为子宫内膜样腺癌，以老年女性多见，目前年轻患者有增加趋势。近年来,子宫内膜癌在人口老龄化和肥胖女性增加的情况下，发病率逐年上升，子宫内膜癌分子分型的出现为患者预后及治疗提供了重要价值。
一、发病相关因素
子宫内膜癌多发于绝经后女性,多发生在50岁以上女性,以50-59岁为主要发病年龄高峰,我国妇女平均发病的年龄为55岁。Bokhman 提出,将子宫内膜癌根据发生机制分为Ⅰ型和Ⅱ型。I型为雌激素依赖型,其发生可能与在无孕激素抵抗的雌激素的长期作用下,发生子宫内膜增厚、不典型性增生、进而发生子宫内膜癌。I型子宫内膜癌多见,常见于年轻女性，以子宫内膜样癌为主,低级别子宫内膜样癌及其亚型的危险因素均相似。绝经后妇女罹患子宫内膜癌的风险性增高,其风险原因还包括多囊卵巢综合症,产雌激素的卵巢肿瘤、月经初潮年龄小、绝经晚、未产或肥胖。有子宫内膜癌家族史、Lynch综合征或Cowden综合症患子宫内膜癌的危险性也增加。保护性因素包括初产和末次生产时间晚、连续的复合性激素替代治疗、口服避孕药(高效孕激素)、孕激素注射、宫内避孕器、不吸烟和输卵管结扎。(高效孕激素)、孕激素注射、宫内避孕器、吸烟和输卵管结扎。连续的复合性激素替代治疗、口服避孕药(高效孕激素)、孕激素注射、宫内避孕器、不吸烟和输卵管结扎。II型子宫内膜癌为非雌激素依赖性,发病与雌激素无明确关系。病理类型主要包括浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等。
二、关于分子分型
2013年，癌症基因组图谱（TCGA）收集了373例患者的肿瘤标本和相应的生殖细胞DNA，通过阵列和测序技术对其进行了整合的基因组、转录组和蛋白质组特征分析，研究结果将子宫内膜癌分为4个亚型，即新的分子分型：POLE突变型、微卫星不稳定型（microsatellite instability，MSI）、低拷贝型（copy number low）和高拷贝型（copy number high）。该分子分型对子宫内膜癌的预后有较高的预测价值，其中POLE突变型预后较好，而高拷贝型预后较差。TCGA研究中用于识别这四个基因组亚组(包括基因组测序)的方法成本高、复杂，不适合更广泛的临床应用。2015年，Talhouk等进一步简化了TCGA检测方法，提出了子宫内膜癌前瞻性分子危险分类法（proactive molecular risk classififier for endometrial cancer, ProMisE），研究选入了温哥华总医院的OVCARE组织库自2002-2009年见被诊断为子宫内膜癌的152例患者，排除了1例接受新辅助化疗的患者，排除了7例测序失败或没有用于POLE或TP53测序的DNA, 1例剩余肿瘤组织不足以确定MMR免疫组化状态，最终剩余143例完全可评估的患者，该团队对143例患者首先进行错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白免疫组化检测dMMR组，第二步测序鉴定POLE突变情况确定POLE突变型 ，第三部再采用P53免疫组化法检测确定P53突变型与P53野生型。TransPORTEC分子分型则首先评估POLE 核酸外切酶结构域突变状态，再通过免疫组化（immunohistochemistry, IHC）联合测序判断MMR蛋白表达，最后经过IHC评估P53，分为p53突变型和NSMP型。2018年，Rajmohan等建议对ProMisE分型流程略作改动，建议首先行POLE测序分组，再行MMR免疫组化检测。2020版WHO女性生殖器官肿瘤将子宫内膜癌分为：POLE 超突变型、错配修复缺陷性、p53突变型和无特异性分子特征。
大多数子宫内膜癌为散发性，但约有5%与遗传有关。以错配修复系统基因胚系为特征的Lynch综合征最为常见，另外一种是以PTEN基因胚系突变为主的Cowden综合征。
三、病理分型及免疫组织化学标记
第5版WHO女性生殖器官肿瘤对临床病理学类型划分进行重新了修订，将黏液癌划分为子宫内膜样癌伴黏液分化，剔除了浆液性子宫内膜上皮内癌及神经内分泌肿瘤，新增中肾管样腺癌及鳞状细胞癌。子宫内膜样癌还有伴鳞状分化、伴黏液分化、分泌型、绒毛腺型四个亚型。典型的子宫内膜样癌表现为腺性或绒毛腺性结构，衬覆复层柱状上皮，并伴有拥挤、复杂的分支结构。衬覆细胞一般为柱状，相邻细胞的顶部边界平齐，间质浸润是区分高分化子宫内膜样癌与 AH/EIN 的关键，表现为缺乏分隔间质（腺体融合或筛状结构）、子内膜间质改变（促结缔组织反应）或乳头状结构（绒毛腺性结构）。子宫内膜样癌可见局灶鳞状分化，其识别特征包括角化珠形成、细胞间桥，或由胞质丰富、致密嗜酸性、胞膜清楚的多角形细胞构成的实性巢团。一部分子宫内膜病例的柱状细胞不表现为嗜酸性胞质，而是出现单个大的核下或核上糖原空泡，类似于分泌期子宫内膜腺体。黏液性癌中超过50%的癌组织为黏液上皮成分，一般为低级别癌，黏液癌倾向于排列成腺样或绒毛腺性结构，衬覆一致的黏液柱状上皮。黏液表现为嗜碱性小球， 或为稍淡染的颗粒状胞质，黏液卡红和 CEA 阳性，常见鳞状分化，核有轻至中度非典型性；子宫内膜浆液性癌均为高级别癌，复杂的乳头状结构是纯型子宫浆液性癌的典型特征。乳头可为短而分支，并伴透明变性，也可为长而纤细的乳头。衬覆乳头纤维血管轴心的上皮细胞胞质稀少，核大，有非典型性，核仁显著。由于细胞顶部边缘不整齐，腔面常呈扇贝样或破损。可见大量核分裂像。肿瘤浸润肌层时，常形成裂隙状腺体；未分化癌指癌细胞分化极差，不具有上述任何类型上皮特征；去分化癌则为未分化癌和低级别癌成分共同构成；癌肉瘤属于一种化生性癌，而非上皮-间叶混合性肿瘤；混合性癌由两种或两种以上的癌构成且至少一种为II型癌，但混合性癌不包括去分化癌和癌肉瘤。
免疫组织化学标记时，低级别子宫内膜样癌一般表现为强阳性表达ER和PR，p53不表达，但是也有一些低级别内膜癌中p53呈局灶弱阳性，高级别子宫内膜样癌一般为P53野生型，个别也存在P53突变，75%的子宫内膜样腺癌表现为PTEN表达缺失，子宫内膜样腺癌中CTNNB1突变率为14%-44%，部分子宫内膜样腺癌病例存在β-catenin核表达；子宫颈管内膜癌多不表达ER、PR，弥漫性表达P16或HPV原位杂交阳性；浆液性癌大多存在TP53突变，表现为p53异常表达，超过75%瘤细胞弥漫强阳性表达，但是也有一部分因为p53的截短突变而完全不表达，因此p53在浆液性癌中表现为“全有/全无”的表达形式，并弥漫表达p16，p16可以用来鉴别浆液性癌与其他类型的内膜癌，Ki-67指数非常高者比较倾向于浆液性癌，但是也不能完全除外高级别的子宫内膜样癌，浆液性癌一般存在PTEN表达，无CTNNB1突变以及β-catenin核表达；透明细胞癌一般不表达 ER、PR， 罕见过表达 p53，p53阳性率高于子宫内膜样腺癌，显著低于浆液性癌，仅为25%（阳性界值为50%时），Ki-67指数至少为25%~30%；浆液性癌阴性或弱表达ER、 PR，弥漫阳性表达 p53，多数病例表达 HNF-1B；SCNEC可阳性表达CgA、Syn、CD56、vimentin 和 CK（点状模式）；未分化癌中仅散在的部分上皮分化细胞强阳性表达EMA和CK18，表达vimentin ，不表达ER、PR、E-cadherin、pan-CK。少数细胞可表达嗜铬粒蛋白和Syn。CEA一般可以用来鉴别子宫内膜癌与宫颈腺癌，宫颈腺癌CEA阳性表达。
POLE超突变型60%为高级别，重度异型性，84%有丰富的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），免疫反应强，16%形态学与浆液性癌交叉，肿瘤分期比较早，患者较年轻。微卫星不稳定型（MSI）肿瘤周围有显著的淋巴细胞浸润，肿瘤细胞巢或腺体中淋巴细胞≥42/10HPF，肿瘤异质性，多为未分化癌或去分化癌。低拷贝型（CN-low）为排除性诊断，常规却反特征型指标，微卫星稳定，FIGO分级为G1、G2。高拷贝型（CN-high）多见于浆液性癌、3级的子宫内膜样癌，预后较差，术后需辅助治疗。
四、诊断相关内容
大部分早期子宫内膜癌患者以异常阴道流血或异常阴道排液为主要症状就诊，异常阴道流血多以绝经后阴道流血最常见，未绝经女性也可表现为月经失调，如经期延长、经量增多以及月经周期紊乱等等。异常阴道排液可为浆液性、血性分泌物甚至脓性分泌物等。其他症状还可表现为下腹痛等，若肿瘤累及宫旁、骨盆、侵犯神经还可直接引起腰骶部疼痛，远处转移至骨骼可引起骨骼疼痛等。
妇科检查早期可无异常发现，晚期可有癌组织自阴道内流出或累及宫颈、阴道、宫旁、骨盆壁，甚至远处淋巴结转移等。
辅助检查可分为检验和影响学检查，子宫内膜癌的肿瘤标记物一般显示为CA125增高。但是若存在子宫内膜病变或炎症，也会存在CA125增高的情况。影像学检查通过超声可对子宫大小、子宫内膜有无增厚，宫腔内有无不均质回声及肌层有无浸润等有大体判断。盆腹腔CT和MRI也对治疗前评估，肌层浸润或宫颈间质有无浸润及淋巴结情况有较准确的判断。主要诊断依据还是依靠病理，来源可以是诊断性刮宫或宫腔镜取材，但是诊断性刮宫和宫腔镜对子宫内膜活检取材的漏诊率也应高度重视，当多次诊刮取得的病理结果与临床怀疑不一致时，推荐行宫腔镜进行直视下取材，必要时可以二次取样给予病理学检查。宫腔镜检查可直接观察宫腔或宫颈管情况，尤其对取材部位也会有更细致的观察，可以更清楚的帮助临床医生辨别来源宫颈管或宫腔的病变，宫腔镜操作时也应注意对宫腔压力的控制，防止医源性癌细胞播散种植。
五、关于治疗
子宫内膜癌治疗的基本原则是以手术为主，放疗、化疗为辅，无论采取微创还是经腹手术，术中都应遵循无瘤原则。对于肿瘤局限于子宫者应进行以基本术式为子宫+双附件±盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术的全面分期手术，前哨淋巴结切除也可作为系统性淋巴结切除的替代方案，但是对于改侧未存在显影淋巴结的情况，推荐扔需对该侧进行系统性淋巴结的切除。术中需全面探查盆腹腔脏器、腹膜及膈肌情况，对于病理类型为子宫内膜浆液性癌、癌肉瘤及未分化癌还应切除大网膜或切除部分大网膜活检，无法进行手术者可选择行盆腔外照射±阴道近距离放疗或考虑内分泌治疗。对于子宫体外有转移的晚期患者或高龄合并症多的患者须经多学科会诊充分评估患者能否耐受手术及术中能否完全切除病灶，也可考虑行肿瘤细胞减灭术。对于存在手术禁忌，无法进行手术的患者可行盆腔外照射±阴道近距离放疗±系统治疗。术后根据病理学危险分级决定术后辅助治疗，潜在高危因素包括年龄≥60岁、深肌层浸润、淋巴脉管间隙浸润，是补充放疗或系统治疗的指征，I期患者术后以补充放疗为主.ESGO/ESTRO/ESP也针对子宫内膜癌分子分型未知和分子分型已知进行了危险分组，低危患者不推荐进行辅助治疗；中危子宫内膜癌患者行近距离腔内放疗可减少复发风险，也可不进行辅助治疗；高-中危子宫内膜癌患者推荐盆腔外照射，考虑添加辅助化疗，但对于高级别不伴LVSI或子宫内膜样腺癌II期G1的患者可选择单纯阴道近距离放疗；高危患者推荐盆腔外照射联合化疗，化疗首选方案推荐卡铂联合紫杉醇，对于III期或IV期或复发的HER2阳性的浆液性腺癌可加用曲妥珠单抗。对于广泛转移、雌孕激素受体阳性、分化好的子宫内膜样癌患者可进行激素治疗，高效孕酮作为激素治疗药物的首选药物，其他药物包括他莫昔芬、来曲唑等。
随着医疗水平及科技的进步，免疫治疗也随着临床试验的不断验证，逐步进入临床工作中，越来越多的被我们应用到子宫内膜癌的治疗中。抗PD-1抗体帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR肿瘤患者和子宫内膜癌患者中显示出抗肿瘤活性。帕博利珠单抗在KEYNOTE-028研究中首次在子宫内膜癌患者中证明了抗肿瘤活性，在PD-L1阳性患者中观察到13%的客观缓解率，在KEYNOTE-016研究的一项前瞻性分析中，帕博利珠单抗对15例dMMR子宫内膜癌患者中的8例产生了客观缓解，提供了在这种情况下抗肿瘤活性的早期证据。KEYNOTE-158是一项开放标签、多队列、II期研究，用于多种类型的晚期实体瘤患者，2016年2月1日至2020年9月23日期间，每3周期的第1天给予帕博利珠单抗200mg，共35周期，研究共纳入90例MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者,有18例(20%)完成了35个周期的帕博利珠单抗治疗，在疗效人群中，客观缓解率为48%,MSI-H患者治愈有效率达57.1%，完全缓解率8%。KEYNOTE-146是一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期子宫内膜癌的II期临床研究，结果显示无论肿瘤MSI状态如何，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在既往全身治疗后经历疾病进展的晚期子宫内膜癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。联合治疗具有可控的毒性。KEYNOTE-775对既往接受过至少一种铂类化疗方案的晚期子宫内膜癌患者进行1:1随机分配为仑伐替尼联合帕博利珠单抗或化疗（阿霉素或紫杉醇），研究结果显示在晚期子宫内膜癌患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗比化疗可显著延长无进展生存期和总生存期。
六、预防
三级预防是指在疾病的病前、病中和病后各个阶段采取预防。随着现在越来越多的科普类节目或公众号的出现，对于子宫内膜癌，一级预防可以对公众开展健康知识的相关普及，增加群众对相关问题的咨询途径，虽然子宫内膜癌的确切病因目前尚不清楚，但是绝大多数雌激素依赖性子宫内膜癌还是与激素有关，而且部分患者会合并肥胖、糖尿病等，所以要养成健康的生活方式和适当的锻炼，对于Lynch综合征、Cowden综合征以及有子宫内膜恶性肿瘤家族史的人群更应做好相关科普及遗传咨询工作；二级预防强调“早发现、早诊断、早治疗”，对于绝经后异常子宫出血、生育期月经失调且B超提示子宫内膜增厚的患者应做好充分筛查，同时强调出现异常子宫出血的患者应及时就诊，避免内膜癌的漏诊、误诊，约有 80% 以上的子宫内膜癌在早期( I-II期) 确诊，早期内膜癌患者的预后较好，5年生存率约95%以上，治疗中也强调临床医师的理论及手术功底；三级预防的要点是防治疾病的复发，尤其对于恶性肿瘤来讲，我们医务工作者能做的往往是延缓疾病的复发时间而非阻止疾病复发，为此就需要我们遵循诊疗规范及指南推荐意见进行相关疾病的系统治疗，同时分子分型的出现也为我们的治疗提供了新的方向。
参考文献：（略，备索）
