过敏性疾病与遗传和环境有关，也与二者的相关作用有关。人类基因组的绘制揭示了过敏性疾病发病的遗传风险，但是过去几十年中，相对于基因或基因组的变化而言，过敏性疾病的发病率显然要快得多，环境因素（特别是伴随着表观遗传学改变的环境）或许更可能是过敏性疾病发病的主要推动者。2005年Christopher提出暴露组（exposome）的概念，主要包括3方面：1）总的外部环境，包括城乡环境、气候、空气污染、社会经济情况、教育水平等；2）个人的外部环境，比如饮食、运动、烟草、感染、职业等；3）个人的内部环境，包括身体暴露引起的生物学、新陈代谢、及毒理学的改变。本文着重探讨生命早期环境的暴露和过敏性疾病发病的关系，特别聚集在微生物、过敏原和空气污染。

微生物暴露

过敏性疾病的增加和微生物暴露的显著减少有关，特别是环境卫生的改善和免疫（immunization）被广泛使用后。在遗传上敏感的人群，环境的改变可能改变其免疫系统的正常发育（development）从而影响到过敏性疾病的易感性，这也是卫生学假说的基础。

宿主微生物组（host microbiome）

人类微生物组包括所有身体上的微生物群落，比如肠道、呼吸道、皮肤等。微生物组的改变在过敏性疾病易感性上发挥重要作用，特别是生命早期，是免疫系统发育成熟过程。微生物组的改变起始于出生前子宫内（in utero）的母亲传播（maternal transmission），生命早期的几个月内，即将过敏与非过敏婴儿肠道中的微生物就不一样，比如有研究证实婴儿一个月时粪便中微生物种类的减少预示了2岁过敏性皮炎和6岁过敏性鼻炎的发病。婴儿肠道中微生物多样性减少和过敏性皮炎、鼻炎及嗜酸性细胞增多有关。呼吸道中微生物的定植也开始于生命的早期，2个月时链球菌的定植增加了下呼吸道疾病的风险、和以后发展为哮喘相关。

很多因素影响到婴儿体内微生物的定植，包括出生前和出生后抗生素的使用，生产的方式，和早期的饮食。有研究显示儿童哮喘和母亲怀孕期间尿路感染及生命早期抗生素的使用有关，也有研究指出婴儿期间使用抗生素显著降低了双歧杆菌和多形杆菌的数量。生产方式也很大程度影响到婴儿微生物组，正常分娩的婴儿更容易定植产道或排泄物相关的菌群（vaginal and fecal flora），而剖腹产的婴儿更容易定植皮肤菌群（skin flora）。欧美的研究显示剖腹产婴儿更容易患过敏性疾病，比如哮喘、鼻炎或食物过敏，但是其他地区的研究结果并不一致。另外食物也影响到微生物的定植，相比于配方奶粉母乳喂养的婴儿微生物多样性更好，双歧杆菌增加而梭状芽孢杆菌减少。

外部微生物环境（external microbial environment）

儿童早期生活在缺乏天然富含微生物环境里，妨碍了微生物组的定植，导致免疫失调。虽然最终的机理还不清楚，但是研究证实生活在森林和农场环绕的环境里的儿童比城市里的儿童患过敏性疾病的几率更低。除了环境的多样性外，环境中内毒素（endotoxin）也在免疫耐受中发挥重要作用，内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的组成部分，也是细菌暴露水平的参数。孩子床上内毒素水平的增加，患过敏性疾病几率降低，症状也更轻。而且内毒素暴露对过敏性疾病的影响和暴露时间也很有关系，生命早期的保护作用更强。

对环境中微生物暴露影响的因素还很多，比如是否养有宠物，研究显示养狗的家庭环境中生物多样性更好；再比如家庭人口多的家庭，微生物暴露水平也更多。

儿童呼吸道感染

大量的资料显示儿童早期呼吸道病毒感染是哮喘发病的重要诱因，呼吸道多核病毒（respiratory syncytial virus, RSV）和人鼻病毒（human rhino virus, HRV）是最常见的和儿童早期喘息相关的病毒。预防儿童早期病毒感染是哮喘一级预防的重要一环，但目前合成高效的HRV疫苗还有难度。

关于更多微生物与过敏性疾病，请见本公众号2017年1月10日、2月22日、3月15日的推文。

室内过敏原暴露

常见的室内过敏原有螨虫、宠物（猫毛、狗毛）、蟑螂和霉菌等，这些室内过敏原和过敏性疾病有直接关联。过敏原致敏（allergic sensitization）和过敏性鼻炎和哮喘的发病强相关，而且5岁前致敏是青春期持续哮喘的重要危险因素。虽然过敏原暴露和过敏性疾病的关系很清楚，但对单个患者而言，由于环境的复杂性、暴露水平和时间不同、遗传因素也不同，要确定暴露和疾病发病及严重程度的关系也很难。

我们在全国9个城市的室内过敏原调查发现几乎所有的家庭均可检测到螨虫过敏原，而且65%以上的家庭的螨虫过敏原含量足以引起哮喘症状。生命早期螨虫过敏和过敏性鼻炎、哮喘的关系早已经清楚。本公众号关于螨虫过敏原的介绍已经很多，在此不做累述。

蟑螂和老鼠过敏原和过敏性疾病的发病及严重程度有关，特别是在城市里。来自美国的前瞻性研究显示蟑螂过敏原暴露（0.05U/g）是早期哮喘的独立预测参数，蟑螂过敏原是哮喘和持续性喘息的危险因素。国内此类研究还不多，我们的研究显示除个别地区，蟑螂暴露水平和IgE浓度都不很高。

动物皮毛和过敏性疾病的关系研究很多，主要集中在猫毛、狗毛上，结果不甚一致。猫毛、狗毛过敏原传播广、无处不在，评价暴露和疾病的关系很困难，或许单独测定室内此类过敏原的浓度还不够。众多的综述和荟萃分析显示没有证据说明猫毛、狗毛过敏原暴露是过敏性疾病的危险因子，倒有可能降低哮喘的发生。霉菌和动物皮毛一样，室内室外无处不在，其暴露对过敏性疾病的影响也不一致。

空气污染

WAO 2016年报告显示世界上92%的人口生活在空气PM2.5平均浓度超标的地方，空气污染对呼吸道影响的研究很多，特别是和尾气相关的污染（traffic-relatedair pollution, TRAP）和烟草（environmental tobacco smoke, ETS）。大量的研究显示TRAP浓度影响儿童肺的发育及功能，导致哮喘和慢性阻塞性肺病。ETS暴露是哮喘和其他过敏性疾病发病的重要危险因素，特别在对胎儿和婴幼儿时期，有研究显示孕妇暴露在二手烟中，孩子2岁时更容易发生喘息，7岁时诊断为哮喘的人数增加，有过敏家族史的婴儿更是如此。

空气污染和过敏原暴露也会相互作用，共同促使过敏性疾病的发生，比如生命第一年暴露在二氧化氮中更容易花粉过敏；婴儿第一年暴露于柴油尾气中（diesel exhaust particle）更容易吸入性过敏原过敏；第一年暴露于TRAP并吸入过敏原过敏的孩子哮喘发生率是非过敏孩子的3倍。这说明了生命早期中污染和过敏原致敏对哮喘发病的影响。

空气污染物对过敏性疾病发病的影响可能是因为氧化应激作用致使表观遗传学改变，通过microRNAs和DNA的甲基化调节了Tregs细胞的基因表达。

结论

本文分别讨论了微生物、过敏原和空气污染对过敏性疾病的影响，现实生活中这些影响和其他因素（比如饮食、维生素D、肥胖、药物、生活方式、孕期或哺乳期母亲的精神因素等）是同时作用的，比如空气污染和气候变化共同作用下，植物花粉孢子量增加、致敏能力增加。为预防过敏性疾病的发生，研究者提出一些应对措施，比如减少抗生素的使用、母乳喂养等等，见下图。

我们知道什么？

1.     过敏和非过敏儿童体内微生物组不同，此不同在生命最初的几个月已经显示出来

2.     儿童早期暴露于生物多样性的环境或农场中可以降低过敏性疾病的发生；而早期暴露于螨虫、蟑螂、霉菌等过敏原环境中促使了过敏性疾病的产生

3.     和RSV和HRV感染相关的喘息是儿童以后发展为哮喘的危险因素

4.     没有清楚的证据显示猫毛、狗毛过敏原的暴露是促进还是预防过敏性疾病的发生

5.     孕期或儿童早期暴露于污染的空气是哮喘的危险因素

6.     孕期抽烟或暴露于二手烟的环境中增加了哮喘、过敏、过敏性皮炎的风险

我们不知道什么？

1.     生命早期共生微生物的改变直接导致了过敏性疾病的发生？还是只是免疫失调的标志？

2.     早期暴露于农场环境中可以预防过敏性疾病的确切机理是什么？

3.     免疫RSV或HRV的感染能预防哮喘的发生吗？

4.     什么样的空气标准不影响到儿童肺的发育及过敏性疾病？

5.     儿童什么时间段对空气污染物更敏感？还是暴露越久也容易诱发过敏性疾病？

6.     怎么能经济有效的预防环境因素对疾病的影响？

Resource: JACI 2017;140:1-12