肺结节的定义恶肺结节是指肺内直径≤3cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影。可为孤立或多发，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。

肺结节具有一定的恶性概率，直径在6~8mm的肺结节恶性概率约为7.39%，直径＞8mm的肺结节恶性概率约为21.79%，不同密度、大小的结节恶性概率也有差异，综合《肺结节诊治中国专家共识（2018年版）》、《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021版）》、《Fleischner学会肺小结节指南（2017版）》及相关文献，对肺结节危险程度分级定义如下：

肺结节最常见的类型包括肿瘤性结节和炎性结节，可基于生物标志物辅助结节良恶性判别。

01 肺癌七种自身抗体标记物

肿瘤抗原可以启动宿主免疫应答，产生与肿瘤抗原相关自身抗体，这些抗体已被发现在疾病出现症状之前就已存在，因此，对于早期肺癌的检测具有诊断价值。

一项国内大规模、多中心研究将肺癌七种自身抗体标记物用于肺癌早期的诊断，其敏感性为61%，特异性为90%，同时也验证了与单独使用CT扫描相比，联合使用，可使诊断肺结节的准确率提高到89.1%。

目前有研究提出，痰液中的自身抗体的敏感性可能比血清或血浆中自身抗体的敏感性高，更加利于早期肺癌的检测。可见作为一种新兴的生物标志物用于孤立性肺结节和早期肺癌的鉴别，具有一定的临床价值。

02 DNA甲基化

DNA甲基化是多种生物学过程和疾病中的主要表观遗传修饰之一，特别是在肿瘤的发生过程中。DNA甲基化的改变通常发生咋癌症的早期阶段。

近年来，随着DNA甲基化的分析技术和临床转化研究的突破，其可以作为一种早期筛查和诊断肿瘤的新技术。

在最近一项欧洲和中国肺癌病例对照研究中，结合6个甲基化标记物的血液检测，其能检测到高比例的早期肺癌，并在加入已确定的危险因素（年龄、吸烟、慢性阻塞性肺疾病等）后显著提高了预测的准确性。

因此，DNA甲基化这种非侵袭性的检查方法，展现了良好的应用前景。

03 循环肿瘤DNA

循环肿瘤DNA（ctDNA）是坏死的肿瘤细胞释放到血液中的DNA。近年来，随着基因测序技术的快速发展，ctDNA得到了广泛的关注。

ctDNA在治疗监测方面特别有吸引力，而在早期癌症诊断和筛查方面的潜力，才刚刚开始探索。其作为肿瘤晚期的生物标记物的价值已经得到很好的证实。但是在早期肺癌检测中的价值仍未确定。

有研究显示，与传统的组织活检相比，血液中ctDNA对肺癌的诊断敏感性可达到75%，特异性达到89%。此结果表明，在早期肺癌患者的血液中检测突变的ctDNA是有可能性的。

尽管ctDNA分析为早期肺癌诊断提供了可行的选择，但现有技术对敏感性分析的困难仍难以克服。在应用于临床之前，还需要进一步的技术开发和更大规模的循证研究。

04 循环肿瘤细胞

循环肿瘤细胞（CTC）是从原发肿瘤或转移瘤中分离出来进入外周血的肿瘤细胞。

在过去的二十年里，无论是在局部还是在转移的情况下，CTC的预后价值已经在最常见的肿瘤类型中得到了明确的证明。然而，它们在对恶性肿瘤的诊断作用仍有待确定，尤其是对恶性肿瘤的早期鉴别作用。

2014年Ilie等人报道称，在患有慢性阻塞性肺疾病的肺癌患者中，利用上皮肿瘤细胞大小分离技术（ISET）检测CTC的存在，发现CTC比在CT扫描中发现恶性肿瘤的放射征兆早1~4年。

有研究首次利用CellCollector技术检测体内CTC对早期肺癌诊断的敏感性和特异性分别为52.94%和90%，用CTC技术区分良恶性结节的ROC曲线下面积为0.715（P=0.041）。结果表面，体内捕获的CTC可用于早期肺癌的有效诊断。

目前，CTC用于早期肺癌筛查的证据仍不足，随着更好的CTC分离技术的发展和大型前瞻性试验中的临床测试，CTC的临床效用有望提高。

05 微小RNA（miRNA）

血浆miRNA在肺癌的发生和发展过程中起着关键作用。许多研究表明，miRNA对早期癌症检测具有很高的诊断效率。

研究显示，早期非小细胞肺癌患者中miRNA-146a、-200b和-7的表达水平明显高于良性结节患者，并使用这三个miRNA和CT特征建立了早期非小细胞肺癌的预测模型，敏感性和特异性分别为92.9%、83.3%，表明这三个miRNA可能是肺癌早期诊断的潜在生物标志物。

另有一项研究提出，痰液中miRs-21、31和210这三种miRNA生物标志物，可以区分早期非小细胞肺癌与良性孤立性肺结节，敏感性为82.93%，特异性为87.84%。

06 肿瘤标志物

Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC等肿瘤标志物对于鉴别良恶性肺结节有一定参考依据。

单项肿瘤标志物的检测判定良恶性价值有限，多项联合检测则能一定程度提高特异性和敏感度，从而为结节定性诊断提供一定依据。

写在最后：生物标志物的发现为肺结节患者带来了新希望。肺癌七种自身抗体标记物、DNA甲基化、循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞、miRNA等这些标志物作为一种快速、方便且无创的方法，未来广泛应用于临床，帮助实现肺癌的早发现、早治疗，并最终改善肺癌的预后。