肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是最常见的单基因遗传心血管疾病，患病率约为1/500。基因检测对于HCM诊断、危险分层及心脏性猝死的早期预警有重要意义，已有多个国家将基因检测列入最新的HCM诊治指南。HCM在青少年和运动员猝死原因中约占26％，室性心律失常，如室性心动过速、心室颤动是青壮年HCM患者发生猝死的主要原因。心电图改变可能是早期发现心律失常的重要提示。2014年欧洲心脏病协会肥厚型心肌病诊断和管理指南，提出对于遗传性HCM家系成员，ECG出现异常会早于能检测到的心肌肥厚形态学异常，ECG异常结合其它特征可增加早期预测遗传性HCM的准确性，本文分析了一个基因型明确的HCM家系心电图表型与基因型的相关性，并探讨肥厚型心肌病致病基因携带者的早期心电图改变。
1.家系基因型
该家系共3代14口人，其中参加本研究的共8人。基因检测结果， 该家系存在4个错义突变，分别为KCNQ1－R190W（A）、MYH7－H1717Q（B）、 MYLK2－K324E（C），和TMEM70－I147T（D）（见表1）。KCNQ1－R190W为已报道的长QT综合征相关性突变，其余为新突变。先证者（II－7）携带所有4个突变。A和C来自于母亲I－2， B和D来自于父亲I－1，研究对象I－1, I－2,II－4,II－6 和III－4 携带2种突变基因，分别为 B－D, A－C, C－D, A－B 和A－C组合，研究对象II －2 只携带 D 突变基因，研究对象III－3 是唯一不携带任何突变基因的成员 (图1)。
图1. 家系图和基因型，方格代表男性；圆圈代表女性
表1 该家族的四个基因突变位点
2.被研究者心电图特征
图2研究对象心电图
A: 先证者心电图 STⅠ.avL.Ⅱ.avF.V5.V6下移≥0.1 mv, TⅠ.avL.Ⅱ.avF.V2－V6 倒置，Q－T间延长；B.超声心动图示：左室壁最厚处为24mm
B: 先证者姐姐(Ⅱ－6)心电图 TⅠ.avL.Ⅱ.Ⅲ.avF.V5.V6低平倒置。V5V6呈qR型，q＜0.1mv且＜0.03秒。Q－T间期0.45秒。
C: 图4.先证者母亲(Ⅰ－2)心电图 STⅠ.Ⅱ.avL.avF.V4－V6下移≥0.1 mv，TⅠ.Ⅱ.avL.avF. V2－V6倒置，Q－T间期延长；V5V6呈qR型，q＜0.1mv且＜0.03秒。
3. 心电图表型和基因型的相关性
表2.该家系的临床、超声心动图、心电图和基因型特点
本研究中先证者携带所有的四种突变，也是该家系中临床症状最严重的突变携带者，发生过晕厥，心电图示QTc延长，左心室肥厚，ST－T改变，而五名携带两个基因突变成员没有明显的临床症状，除先证者父亲达到临床诊断HCM的标准外，其余超声心动图均未见心室肥厚。推测HCM的临床表型存在突变累积效应。家系中I－2、Ⅱ－6、Ⅲ－4尽管携带致病基因，均没有达到HCM临床诊断标准，即没有心室肥厚的影像学证据，但ECG均出现不同程度的ST压低，T波低平、倒置，以及q波改变，提示HCM基因携带者，ECG异常出现较早，而心室肥厚的形态学异常出现晚于ECG异常。ECG异常虽然敏感性高，但在本家系中ECG异常缺乏特异性。四个突变基因与心电图表型关系如下：
KCNQ1 基因编码钾通道(Kv7.1)，为心肌动作电位3期缓慢复极IKs电流，为长QT综合征I型（LQT1）的致病基因，KCNQ1－R190W为已报道的LQT1相关性突变，在本家系中KCNQ1－R190W携带者QTc比无此突变携带者显著延长（分别为472.25±16.18ms与408.5±7.67ms，p<0.05）。
MYH7基因编码肌球蛋白重链β(MHC－β)同功型，主要在心肌表达。研究对象Ⅰ－1、Ⅱ－7心脏超声显示最大心室厚度分别为14mm和24mm, 达到临床HCM诊断标准， Ⅱ－6最大心室壁厚度为11mm，没有达到临床HCM诊断标准，但是ECG出现高侧壁下壁前侧壁低平和v4－v5导联q波，提示心电图异常早于超声能检测到的心室肥厚。本家系中MYH7－ H1717Q 基因突变导致心室肥厚，心电图表型为心肌复极化异常。
MYLK2基因编码肌球蛋白轻链激酶2，为钙/钙调素依赖酶，主要在骨骼肌表达。Ⅰ－2和Ⅲ－4虽然最大心室壁厚度没有达到临床HCM诊断标准，但是出现ECG异常。
TMEM70编码跨膜蛋白 70，纯合突变导致新生儿先天性白内障和粒体脑肌病。家系中四个研究对象（Ⅰ－1、Ⅱ－2、Ⅱ－4、Ⅱ－7）携带TMEM70 －I147T基因突变，其中研究对象Ⅱ－2仅携带该突变基因，超声心动图检查无心肌肥厚，心电图也未表现出明显异常。故推测该位点的突变在本家系中不导致明显的心电图表型。
4.结论
本研究证明心脏离子通道和肥厚型心肌病相关致病基因的联合突变与肥厚型心肌病患者的心电图表型密切相关。肥厚型心肌病致病基因携带者的心电图改变可早于超声心动图检测阳性和临床症状的出现，虽然心电图对HCM患者的敏感性高，但仍需结合其它影像学检查以提高特异性。心电图表型异常可作为HCM致病基因携带者发展成HCM的早期预警筛查指标之一。
