大约 20% 的结直肠癌（CRC）与家族聚集性有关，患有结肠直肠腺瘤或侵袭性 CRC 患者的一级亲属罹患 CRC 的风险较高。CRC 的遗传易感性包括明确的遗传综合征，例如林奇综合征（也称为遗传性非息肉性 CRC [HNPCC]）和家族性腺瘤性息肉病 (FAP)。因此，建议询问所有结肠癌患者的家族史，并考虑进行风险评估。

林奇综合征

林奇综合征是遗传性结肠癌易感性中最常见的一种，占所有 CRC 病例的 2% 至 4%。这种遗传性综合征是由 DNA 错配修复 (MMR) 基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）的种系突变引起的。

尽管通过基因测序确定 MMR 基因的种系突变，从而诊断林奇综合征，但通常会先询问患者家族史，并在测序之前对肿瘤组织进行初步检测。对 CRC 样本进行两种不同的初步检测之一，以确定可能患有林奇综合征的个体：1) 免疫组织化学 (IHC) 分析 MMR 蛋白表达，该蛋白表达通常由于突变而减少；或 2) 分析微卫星不稳定（ MSI），这是由于 MMR 缺陷而导致的，肿瘤组织中由于重复系列的插入或删除引起的重复 DNA 长度的变化。 当 IHC 显示肿瘤中没有 MLH1 表达时，就表明需要检测 BRAF 基因的突变。BRAF 突变的存在表明 MLH1 表达是通过基因启动子区域的体细胞甲基化而不是通过种系突变下调的。 也可以使用 MLH1 启动子甲基化检测来确定这一点。

许多 NCCN 成员机构和其他综合癌症中心现在对所有新诊断的结肠直肠癌和子宫内膜癌患者进行 IHC 检测，有时还进行 MSI 检测，以确定哪些患者应该进行林奇综合征的基因检测。 这种方法被称为普遍检测或反射检测，其成本效益已得到 CRC 的证实，并且这种方法已得到美国疾病控制和预防中心 (CDC) 的基因组应用实践和预防评估 (EGAPP) 工作组的认可以及美国临床病理学会 (ASCP)、美国病理学家学院 (CAP)、分子病理学协会 (AMP) 和美国临床肿瘤学会 (ASCO) 在 CRC 分子生物标志物指南中的认可。美国结直肠癌多学会工作组也建议对所有新诊断的 CRC 患者进行肿瘤的普遍基因检测，美国胃肠病学会也是如此。克利夫兰诊所最近报告了其实施此类筛查方法的经验。NCCN 结肠/直肠癌专家组支持对所有有结肠或直肠癌病史的患者进行普遍的 MMR 或 MSI 检测，以识别患有林奇综合征的个体。该检测还适用于 II 期疾病的辅助治疗计划和 IV 期疾病的治疗选择。

维生素 D 在 结直肠癌中的作用

前瞻性研究表明，维生素 D 缺乏可能导致 CRC 发病率升高，补充维生素 D 可能降低 CRC 风险。此外，几项前瞻性研究表明，维生素 D 水平低与 CRC 患者死亡率增加有关。事实上，一项对五项研究（共 2330 名 CRC 患者）进行的系统评价和荟萃分析比较了维生素 D 水平最高和最低的患者的结果，发现维生素 D 水平高的患者有更好的总生存率 (OS)（风险比 [HR]，0.71；95% CI，0.55–0.91）和更低的疾病特异性死亡率（HR，0.65；95% CI，0.49–0.86）。然而，最近一项随机、双盲安慰剂对照试验表明，在 2259 名参与者中，补充维生素 D 和/或钙对切除腺瘤后 3 至 5 年内结肠直肠腺瘤的复发没有影响。 同一研究的后续分析报告称，补充维生素 D 对晚期腺瘤复发的影响因维生素 D 受体的基因型而异，这表明只有具有特定维生素 D 受体等位基因可能受益于维生素 D 补充，以预防晚期腺瘤。

此外，尚未有研究明确表明维生素 D 补充可改善 CRC 患者的预后。多项研究报告称，补充维生素 D 并不能改善生存率。 此外，虽然随机、双盲 II 期 SUNSHINE 试验报告称，对于未经治疗的转移性 CRC (mCRC) 患者，随机接受标准治疗加高剂量维生素 D 补充剂的患者的无进展生存期 (PFS) 比随机接受标准治疗加低剂量维生素 D 补充剂的患者更长 (13.0 个月 vs. 11.0 个月)，但这种差异并不显著 (HR，0.64；95% CI，0-0.90；P = .02)。 高剂量和标准剂量维生素 D 补充剂在总体反应率 (ORR) 或 OS 方面也没有显著差异。在 2010 年的一份报告中，美国医学研究所（现称为美国国家医学院）得出结论，支持维生素 D 发挥作用的数据仅在骨骼健康方面具有决定性作用，而在癌症和其他疾病方面则没有。专家组引用这份报告和缺乏 1 级证据，目前不建议对 CRC 患者进行常规维生素 D 缺乏症筛查或补充维生素 D。

结直肠癌的其他风险因素

众所周知，患有炎症性肠病（即溃疡性结肠炎、克罗恩病）的人患 CRC 的风险较高。

CRC 的其他可能风险因素包括吸烟、食用红肉和加工肉类、饮酒、糖尿病、缺乏体育锻炼、代谢综合征和肥胖/高体重指数 (BMI)。 事实上，在近 350,000 人的 EPIC 队列中，与仅遵循其中一项或多项因素的人相比，遵循五项健康生活方式因素（健康体重、身体活动、不吸烟、限制饮酒和健康饮食）的人患 CRC 的风险比为 0.63（95% CI，0.54–0.74）。其他大型研究支持以下结论：遵循健康的生活方式因素可以降低患 CRC 的风险。一些数据表明，食用乳制品可能会降低患 CRC 的风险。然而，对 15 项队列研究 (>900,000 名受试者；>5200 例 CRC) 的系统评价和荟萃分析仅发现男性结肠癌风险与非发酵乳的消费之间存在关联。 男性直肠癌或女性结肠或直肠癌与此无关，男女癌症与食用固体奶酪或发酵乳均无关联。大型队列研究和荟萃分析表明，其他饮食因素也可能降低 CRC 风险，包括食用鱼类和豆类。 此外，使用阿司匹林或非甾体抗炎药 (NSAID) 也可能降低 CRC 风险，尽管支持这种关联的证据有限且多变。虽然美国预防服务工作组 (USPSTF) 指南之前建议每日服用低剂量阿司匹林来预防 CRC， 但 2022 年更新的结论是，没有足够的证据表明使用阿司匹林可以降低 CRC 发病率。

 此外，一些数据表明吸烟、代谢综合征、肥胖和红肉/加工肉类消费与预后不良有关。相反，诊断后食用鱼类可能与更好的预后有关。 

糖尿病和结直肠癌

糖尿病和 CRC 之间的关系很复杂。虽然糖尿病和胰岛素的使用可能会增加患 CRC 的风险，但二甲双胍治疗似乎可以降低风险（至少对女性而言）。一项小型随机研究的结果表明，在之前切除结肠直肠癌的非糖尿病患者中，1 年低剂量二甲双胍治疗腺瘤或息肉可能会降低随后出现腺瘤或息肉的可能性。此外，尽管患有 CRC 和糖尿病的患者的预后似乎比没有糖尿病的患者更差，但接受二甲双胍治疗的 CRC 和糖尿病患者似乎比未接受二甲双胍治疗的患者具有生存优势。然而，关于二甲双胍对 CRC 发病率和死亡率影响的数据并不完全一致，一些研究发现没有影响。

参考文献：NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)Colon Cancer Version 3.2024 — May 24, 2024