抗心磷脂综合征(APS)特征是持续存在抗心磷脂抗体 (aPL)的情况下出现静脉或动脉血栓形成和/或妊娠发病。APS 可单独发生，也可在系统性红斑狼疮 (SLE) 或其他系统性自身免疫性疾病的情况下发生。

当持续存在（≥12 周）时，这些抗体是 APS 临床综合征的一个组成部分。如小于3个月，可视为感染或其他急性疾病后的短暂发现。

诊断标致

修订的抗心磷脂综合征诊断和分类标准^[1]

* 如果 aPL 检测阳性与临床表现相隔不到 12 周或超过 5 年，应避免 APS 分类。

¶ 血栓形成的遗传或获得性因素并不能排除在 APS之外。然而，应根据以下情况识别 APS 患者的 2 个亚组： (a) 存在；(b) 没有其他血栓形成的危险因素。包括：年龄（男性>55 岁，女性>65 岁）和存在任何已确定的心血管疾病危险因素（高血压、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇升高或低高密度脂蛋白胆固醇、吸烟、早发心血管疾病家族史、体重指数≥30 kg/ m²、微量白蛋白尿、估计 GFR <60 mL· min –1 )，遗传性易栓症、口服避孕药、肾病综合征、恶性肿瘤、制动和手术等。因此，符合标准的患者应根据血栓形成的原因进行分层。

Δ 如果通过适当的诊断手段证明血栓形成并且没有发现其他诊断或血栓形成原因，则可以将过去的血栓事件视为临床标准。

◊浅静脉血栓不包括在临床标准中。

§ 普遍接受的胎盘功能不全的特征包括：

(i) 异常或不可靠的胎儿监护测试，例如，提示胎儿低氧血症的非反应性非压力测试；(ii) 提示胎儿低氧血症的异常多普勒血流速度波形分析，例如，脐动脉中没有舒张末期血流；

(iii) 羊水过少，例如羊水指数为 5 厘米或更小；

(iv) 出生后体重低于胎龄的第 10 个百分位。

¥ 强烈建议将APS 患者分为以下类别之一：

I，存在超过 1 个实验室标准（任意组合）；

IIa, LA 单独存在；

IIb，aCL 抗体单独存在；

IIc，单独存在的抗 β2 糖蛋白 I 抗体。

是否无血栓史的每个患者都需预防血栓（一级预防）未有定论

对于患有 aPL 但没有血栓形成或 APS 定义的妊娠发病率的患者，建议不要常规使用抗血栓治疗（阿司匹林或抗凝剂）来预防血栓形成。这包括仅基于产科标准的 SLE 患者和 APS 患者。

然而，有些可能会选择阿司匹林来预防血栓形成，可降低心血管或结直肠癌的风险，但需承担出血风险略有增加。

学术界与欧洲风湿病学协会联盟（EULAR）指南不同，后者建议低剂量阿司匹林用于高风险 aPL 患者的初级预防（定义为发现在患有或未患有 SLE 的个体中，至少间隔 12 周的 2 次或多次狼疮抗凝物(LA)，双倍或三倍aPL 阳性，或持续高 aPL 滴度）^[2]。根据这些指南，对于具有低风险 aPL 特征（即分离的 aCL 抗体或低至中等滴度的抗 beta2GPI 抗体或暂时阳性 aPL）的患者，也可以考虑使用低剂量阿司匹林。但16次国际抗磷脂抗体大会 APS 治疗趋势工作组建议，应个体化使用低剂量阿司匹林进行一级预防^[3]]。

小剂量阿司匹林的出血风险低于抗凝剂；一般而言，阿司匹林估计会增加个体基线风险约 50%（1.5 倍）的出血风险，而大多数其他健康个体的绝对增加相对较小（在 10-10 岁的儿童中，每 1000 人增加 4 至 18 次颅外出血）年期间。

急性血栓的处理

大多数出现血栓事件和疑似抗磷脂综合征
(APS) 的患者之前没有进行过抗磷脂抗体 (aPL) 检测。此外，aPL 的确认性测试必须在初始测试后至少 12 周进行。

在疑似 APS 的个体中，华法林通常优于直接口服抗凝剂 (DOAC)，尽管 DOAC 可以合理地用于特定个体。我们通常根据 APS 的临床可能性与血栓形成和 aPL 短暂升高的患者的临床可能性来个体化这些决定。

  在患有急性血栓形成但既往没有进行过 aPL 检测的患者中，以下每一项发现都增加了 APS 的可能性，并且有利于使用华法林（之前是低分子量肝素 [LMWH]）而不是 DOAC:

●高风险 aPL 特征– 高风险特征包括存在LA或双阳性 aPL（LA、抗心磷脂 [aCL]抗体或抗 β2 糖蛋白 I [抗β2GPI] 的任何组合）抗体）或三阳性 aPL（所有三个 aPL 测试），尤其是具有高 aCL/anti-beta2GPI 滴度的情况^[4]。

●动脉血栓形成（而不是静脉血栓），尤其是在年轻患者中。

●系统性风湿病，尤其是系统性红斑狼疮（SLE）。

●产科 APS 的既往史或与 APS 有关的妊娠发病率。

以下情景表明 APS 的可能性较低，并且不考虑应用DOAC。

●急性疾病，如病毒感染，可导致一过性 aPL 阳性。

●静脉血栓栓塞 (VTE) 的明显诱发因素，例如近期手术（在没有其他可疑 APS 特征的情况下）。

●动脉血栓形成个体中存在传统的心血管危险因素。

二级预防

指急性血栓形成事件治疗 3 至 6 个月后的时期。到这个时候，患者应该已经进行了确认性抗磷脂抗体 (aPL) 测试，以证明 aPL 的持续存在。

   
对于大多数APS的非妊娠患者，建议使用华法林，而不是直接口服抗凝剂 (DOAC)。APS 患者，尤其是有动脉事件史的患者，DOAC 的效果不如华法林^[5]。然而，在少数选定的 APS 病例中使用 DOAC 可能是合理的，特别是在具有低风险疾病特征（例如，单一静脉血栓形成和低风险 aPL 特征）或不能耐受华法林的患者中。低风险 aPL 定义为中低滴度的分离抗心磷脂 (aCL) 或抗 β2 糖蛋白 I（抗 β2GPI）^[2]。在这些情况下，重要的是告知患者现有证据以及 DOAC
相对于华法林可能降低的益处。

静脉血栓形成

对于 VTE 患者，建议使用华法林进行抗凝，目标INR 为 2.5（范围 2 至 3），而不是更高的 INR 范围，例如 3 至 4^[6-8]。

动脉血栓形成

发生动脉事件（缺血性卒中或心肌梗死）的 APS 患者的最佳治疗尚不明确，缺乏共识。选项包括标准强度华法林（INR 范围 2 至 3）、标准强度华法林加低剂量阿司匹林和高强度华法林（INR >3）。但标准强度华法林（INR 范围 2 至 3）加低剂量阿司匹林似乎更符合中庸之道。

抗凝持续时间 

 对于大多数患有 APS 和血栓事件的个体，我们建议终生抗凝。这是基于在不使用抗凝剂的情况下复发的可能性很高，以及复发性血栓栓塞事件，尤其是动脉事件的潜在破坏性。

然而，在与患者讨论风险和益处后，可以考虑在明确诱发血栓形成的特定 APS 患者中停止抗凝治疗，尤其是在低滴度 aPL 的情况下。在抗凝和/或中至高滴度 aCL/anti-beta2GPI 后 LA 测试持续阳性的患者中，aPL 通常在长期随访期间不会消失。如果考虑停止抗凝，应重复 aPL；重复测试的结果不应是唯一决定因素。

其他治疗

缺乏高质量的数据，可用羟氯喹和他汀类药物，对于有APS 血液学表现（例如，血小板减少症）或血栓性微血管病 (TMA) 的患者，常使用利妥昔单抗。

充分抗凝后再次发生血栓栓塞

相对罕见。确保华法林按时服用和检测。如INR 足够（范围 2 到 3）并且没有其他主要血栓形成危险因素（例如，近期手术、不活动、使用雌激素），但复发性血栓形成，一种方法是增加目标 INR（例如，范围 3 到4）。

另一种方法是从华法林换成LMWH。这种方法可能更适合于在事件发生时 INR 处于目标范围的较高端（例如 INR 为 2.9）时发生复发事件的个体。

除了改变抗凝剂（增加目标 INR 或改用 LMWH）外，一些专家可能会添加另一种药物，如低剂量阿司匹林、HCQ 和/或他汀类药物。

常规随访

 没有其他全身性自身免疫性疾病但耐受抗凝剂的个体通常被视为每年一次或两次门诊。在抗磷脂综合征 (APS) 的初步诊断期间确认持续性抗磷脂抗体 (aPL) 阳性后，通常不需要重复 aPL 检测，除非它有助于未来的治疗决策。APS 患者一般应尽可能避免使用含雌激素的药物。

灾难性 APS (CAPS)

早期诊断和积极治疗对于 CAPS 的管理至关重要，因为死亡率仍然很高，约为 30%，即使积极治疗仅50-80%可能恢复。药物治疗通常包括抗凝、全身性糖皮质激素、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。

抗凝

急性期使用全剂量肝素进行治疗。对于血流动力学稳定且无复发性血栓形成或活动性出血证据的患者，转而使用华法林进行口服抗凝治疗。

全身性糖皮质激素

给予大剂量的全身性糖皮质激素（例如，甲基强的松龙0.5 至 1 g，每天静脉内，持续 3 天），随后口服或肠胃外治疗，相当于每天1 mg/kg 的泼尼松。

静脉注射免疫球蛋白(IVIG)

在严重的情况下，还可使用血浆置换和/或 IVIG（IVIG 每天 400 毫克/公斤，持续五天）。使用 IVIG 时，通常在血浆置换的最后一天后给药，以防止血浆置换去除 IVIG。

血浆置换

可提高生存率，最佳次数尚未确定，但在连续 5 次血浆置换治疗后，可预测的免疫球蛋白 (Ig) G 和 IgM 抗心磷脂 (aCL) 抗体降低了 95% [ 88 ]。

预后

最常见的血栓事件包括中风（5%）、短暂性脑缺血发作（TIA；5%）、深静脉血栓形成（DVT；4%）和肺栓塞（3.5%）。其他表现包括血小板减少症 (9%)、网状青斑 (8%)、癫痫发作 (3%)、心脏瓣膜增厚或功能障碍 (5%)、微血管病性溶血性贫血 (MAHA; 4%) 和皮肤溃疡 (3%)百分）。最常见的产科并发症是早产（17%）、早产（48%）和宫内生长受限（26%）。10 年内死亡率为 9.3%，死亡原因包括动脉和静脉血栓栓塞事件（如中风、心肌梗死、肺栓塞、CAPS）、细菌感染和出血。

重点和难点（孕产妇）

APS不良妊娠结局定义为：

APS 的特点是同时存在以下临床和实验室发现（见诊断）：

动脉或静脉血栓形成和/或特定的不良妊娠结局

相关自身抗体的实验室证据，通常称为 aPL

孕产妇的风险标准，又称本海道或悉尼标准^[1]

≥1 次不明原因的胎儿死亡 ≥10 孕周，通过产前超声检查或直接产后检查，胎儿解剖结构正常。

由于严重的先兆子痫、子痫或与胎盘功能不全相符的特征，在妊娠 34 周前，至少有 1 名形态正常的婴儿早产。普遍接受的胎盘功能不全的特征包括以下任何一项：

•胎儿监护测试异常或令人不安（例如，缺乏胎儿心率加速[非反应性非压力测试]，生物物理特征得分低）

•多普勒波形异常（例如，脐动脉舒张末期血流消失或逆转）

•羊水过少（即羊水量低）

•出生体重<10 %胎龄（胎儿生长受限/小于胎龄婴儿）

在排除母体解剖和激素异常以及父母染色体异常后，≥3 次无法解释的、连续的、自发性流产<10 周妊娠。

虽然胎盘早剥与胎盘功能不全有关，但 APS 与胎盘早剥无关，胎盘早剥不是 APS 的定义发病率。

这些广泛接受的用于诊断 APS 的标准（包括产科 APS）存在一些局限性。产科 APS 的不良妊娠结局相对常见，这些结局与 aPL 抗体之间的关联尚未得到证实，因为研究经常测量不同的 aPL 抗体，使用不同的阳性结果阈值，通常缺乏验证性测试，并且在选择上存在偏见患者和对照组 [ 2 ]。补体C4可能作为aPL 抗体患者预后的指标^[9]。

APS 的女性在妊娠期间或产后发生血栓栓塞性疾病的风险为 5% 至 12%，而在一般产科人群中为 0.025% 至 0.10%。

怀孕期间 APS 的管理

患有APS或抗磷脂抗体的孕妇和产后妇女的治疗方法

治疗性低分子肝素（也称为体重调整的完整治疗剂量）的示例：依诺肝素 1
mg/kg 每 12 小时一次，达肝素 200 单位/kg 每天一次，亭扎肝素 175 单位/kg 每天一次，达肝素 100 单位/kg 每天一次12小时。

预防性 低分子肝素 的例子：依诺肝素 40 mg SC，每天一次，达肝素 5000 单位 SC，每天一次，亭扎肝素 4500 单位 SC，每天一次。这些剂量可能需要在体重极端情况下进行调整。

抗凝一般可在阴道分娩后 4 至 6 小时或剖宫产后 6 至 12 小时恢复，除非有明显出血或有明显出血风险。先前的椎管内麻醉也是一个考虑因素（例如，除非有创伤性放置，否则可以在拔除导管后
4 小时或更长时间恢复抗凝）。

根据 aPL 的实验室标准明确诊断为 APS 且有动脉或静脉血栓形成病史的非妊娠女性具有复发性血栓形成的高风险，通常接受治疗无限期服用华法林，可能是终生的。但怀孕期间需停药，改为低分子肝素等。

美国胸科医师学会 (ACCP)指南、美国风湿病学会 (ACR) 生殖健康指南和欧洲风湿病协会联盟 (EULAR；前身为欧洲抗风湿病联盟)均建议使用低分子肝素 (LMWH) 进行抗凝，未经治疗的患者血栓形成的风险超过 10%；在接受治疗的患者中，风险未知，但可能低于 1%。低分子肝素比普通肝素安全。

对于基于 aPL 实验室标准的 APS 女性和 ≥ 1 个胎儿流产 ≥ 10 周妊娠或 ≥ 3 次不明原因的连续自发流产 < 10 周妊娠，我们建议联合低剂量 ASA (50至每天 100 毫克），从尝试受孕时开始，在确认宫内妊娠后预防性剂量 LMWH。

在对 APS 女性随机试验的荟萃分析中，与单独使用 ASA 相比，肝素和 ASA 的组合显着减少了流产。

在有 ≥ 2 个胎儿丢失史的女性中，据报道接受药物治疗（例如，肝素、低剂量 ASA 和/或强的松）的患者的活产率为 70% 至 80%。然而，即使在活产患者中，与妊娠相关的并发症风险也会增加（早产、先兆子痫、生长受限）。

对于基于 aPL 的 APS 女性以及因具有严重特征的先兆子痫、子痫或其他与胎盘功能不全相符的表现而在妊娠 34 周前有≥1 次形态正常婴儿早产的女性，建议低剂量 ASA 治疗（每天 50 至 100 毫克），从孕早期结束时开始，一直持续到分娩。尽管一些临床医生开出了 LMWH 和 ASA，但现有证据不支持这种方法。

直接口服抗凝剂，例如利伐沙班、达比加群和阿哌沙班，在 APS 中可能无效，并且它们会穿过胎盘缺乏安全性数据^{[10, 11]}。

如果因为肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 而禁用肝素，这种情况在妊娠期很少发生，那么达那肝素或磺达肝素是合理的选择。

可单独使用或与抗凝剂联合使用的最佳低剂量 ASA 尚不清楚。通常使用 50 至 100 毫克的剂量。虽然一些数据表明降低先兆子痫风险的最佳剂量可能是 100 至 150 毫克。

我们还在怀孕期间给予低剂量阿司匹林（每天 50 至 100 毫克），因为 APS 是美国预防服务工作组和美国妇产科学院认为足以使用这种疗法来减少先兆子痫的风险。阿司匹林还可以降低动脉血栓形成的风险。

苏主任，1、如果患者有血栓史，采用治疗剂量的低分子肝素联合阿司匹林；

2、如果没有血栓史，有抗心磷脂抗体相关死胎史，如果是怀孕后大于等于10周后的大于等于1个死胎，或者小于10周连续大于等于3个的死胎，建议用预防剂量低分子肝素和阿司匹林，产后（不管分娩方式）预防性剂量低分子肝素联合阿司匹林；

3、如果34周前由于先兆子痫、子痫、胎盘功能不全等导致大于等于1个形态正常的早产儿，大部分患者需阿司匹林预防子痫，产后如果阴道分娩，在医院期间需间歇气动压缩（intermittent pneumatic compression）联合阿司匹林，出院后需分级压缩长袜（graduated compression stocking）联合阿司匹林治疗6周，刨宫产的需6周的低分子肝素联合阿司匹林治疗。

可单独使用或与抗凝剂联合使用的最佳阿司匹林剂量尚不清楚。通常使用 50 至 100 毫克的剂量，虽然一些数据表明降低先兆子痫风险的最佳剂量可能是 100 至 150 毫克。阿司匹林的应用受美国预防服务工作组和美国妇产科学院推荐，可减少先兆子痫的风险，降低动脉血栓形成。

低分子肝素，可以选用为：

治疗性低分子肝素（也称为体重调整的完整治疗剂量）：依诺肝素 1
mg/kg 每 12 小时一次，达肝素 200 单位/kg 每天一次，亭扎肝素 175 单位/kg 每天一次，达肝素 100 单位/kg 每天一次12小时。

预防性低分子肝素：依诺肝素 40 mg SC，每天一次，达肝素 5000 单位 SC，每天一次，亭扎肝素 4500 单位 SC，每天一次。这些剂量可能需要在体重极端情况下进行调整。

抗凝一般可在阴道分娩后 4 至 6 小时或剖宫产后 6 至 12 小时恢复，除非有明显出血或有明显出血风险。先前的椎管内麻醉也是一个考虑因素（例如，除非有创伤性放置，否则可以在拔除导管后
4 小时或更长时间恢复抗凝）。

美国胸科医师学会 (ACCP)指南、美国风湿病学会 (ACR) 生殖健康指南和欧洲风湿病协会联盟 (EULAR；前身为欧洲抗风湿病联盟)均建议使用低分子肝素 (LMWH) 进行抗凝，未经治疗的患者血栓形成的风险超过 10%；在接受治疗的患者中，风险未知，但可能低于 1%。低分子肝素比普通肝素安全。

如果一种药物不耐受，建议选择其他低分子肝素。

直接口服抗凝剂，例如利伐沙班、达比加群和阿哌沙班，在 APS 中可能无效，并且它们会穿过胎盘缺乏安全性数据^{[10, 11]}。

体外受精的 aPL 或 APS 女性的管理

aPL 女性的体外受精

aPL 女性的体外受精经验极为有限^[12]。对于没有
APS 临床标准的 aPL 女性，我们不会在 IVF 期间进行预防性抗血栓治疗。单独存在 aPL 似乎不会对接受 IVF 的患者的妊娠率或结果产生不利影响^{[13, 14]}。美国生殖医学协会 (ASRM) 实践委员会的一项荟萃分析得出结论，在接受 IVF 的女性中不建议评估
aPL，根据现有数据，在该人群中进行治疗是不合理的^[15]。然而，由于这些研究的异质性以及所使用的不同 aPL 检测方法，这个问题仍然存在争议^[16]。例如，美国生殖免疫学会抗磷脂抗体委员会强烈反对American Society for Reproductive Medicine，ASRM
的建议，并呼吁开展研究以确定在某些情况下评估和治疗接受生育治疗的 aPL 女性是否很重要^[17]。

APS 女性的体外受精

体外受精对 APS 女性具有潜在危险，因为促排卵方案会引发雌激素诱导的高凝状态。在考虑 IVF 的 APS 女性中，作者广泛建议并提醒这些女性注意血栓形成的显着风险，这对于既往有静脉血栓栓塞和 APS 的女性来说尤其高^[18]。然而，鉴于数据极其有限，有关绝对风险的信息并不精确。这些数据的最好例子是一个系列，包括 4 名 APS 女性加系统性红斑狼疮和
10 名 APS 女性单独接受体外受精，其中 3 名患者总共有 4 次血栓栓塞事件（1 次腰卵巢血栓形成，2 次远端深静脉血栓形成，与体外受精相关的一个远端肺栓塞）^[13]。在其中两名患者中，血栓形成归因于取卵后停止抗凝治疗（LMWH，一名预防性治疗，另一名治疗性治疗）；因此，坚持治疗可能预防了这些并发症。所有并发症都发生在包括促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂用于诱导排卵的周期中。使用 GnRH 拮抗剂方案或自然周期可以最大限度地降低血栓形成的风险。

新生儿 APS 

 新生儿
APS 的定义与其他人群中 APS 的标准相同：血清中存在至少一种 aPL 并且存在至少一种临床特征，例如静脉或动脉血栓形成或血小板减少症^[19]。然而，一个混杂因素是新生儿中的 aPL 几乎总是由母体 IgG 抗体的胎盘转移引起（IgM 不穿过胎盘），因此可能与内源性抗体的意义不同。被动获得性 aPL 在 6 到 12 个月大时完全消失^[20]。

新生儿 APS 很少见。报告母体 APS 新生儿结局的研究未描述 277 名新生儿中的任何新生儿 APS 病例^{[20, 21]}；一个收集妊娠合并 APS 结局数据的登记处也没有在 134 名儿童的随访期间记录任何新生儿 APS 病例^[22]。然而，一项文献回顾发现 16 例 aPL 女性所生婴儿血栓形成病例报告，其中 12 名婴儿符合新生儿 APS 标准（对于其他 4 名婴儿，aPL 仅在母亲中检测到）^[23]。与 aPL 相关的因果关系尚未确定。一些作者将发病率归因于局部血管损伤，其他作者归因于抗体本身^{[22, 24-26]}。

孕妇其他管理

其他治疗还有2-3片激素（可被胎盘灭活，对胎儿无影响）、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白(同治疗ITP的5天疗法)。

参考文献

略。