凝血因子V（这个读5）Leiden突变（factor V Leiden,FVL），Leiden是荷兰的一个城市，在那首先发现了异常基因。这属于罕见出血性疾病（Rare inherited coagulation disorders，RICD,知道这些有利于检索文献）。但这个病又容易血栓。发病率非常低，为了便于医生和患者了解，特作此科普。
FVL 是一种常染色体显性遗传病（父亲或母亲是携带者，一般不发病，一般是遗传，当然自己基因突变的可能也有，但可能性非常小），99% 的 FVL是杂合子。一般出凝血有异常，查下凝血因子都能诊断。
发病率
美国对4047 名男性和女性研究发现，白人FVL发生率5.3%，亚裔美国人FVL发生率为0.45%，亚洲人似乎比白人少[2]，中国尚未有FVL发病率研究。美国罕见出血性疾病登记处的294 名患者中，中位诊断年龄为 7 岁（出生至 73 岁）[3]。FVL出血的风险相对较其他少见凝血因子少[4]。
FVL凝血因子多少够用？
凝血因子活力在20% 到 70%出血风险同正常人。如凝血因子活力为1% 到 10%，就容易出血，但许多活力<1% 的患者的出血低于预期[5]。
与狼疮抗凝物的关系
在 55 名术前儿童 APTT 延长的儿童中，71%狼疮抗凝物检测阳性[1]。抗心磷脂抗体阳性，一定按照2019年EULAR/ACR和2012年SLICC标准除外狼疮，以及抗心磷脂抗体综合征。狼疮和抗心磷脂抗体综合征血栓风险亦会增加，出凝血异常常不能被正常血浆纠正。
血栓
只有 5-10% 的 FVL 杂合子一生中有静脉血栓。
如果有蛋白质 S 和蛋白质 C 缺乏，凝血酶原 G20210A突变（凝血因子II），血栓风险增加，孩子都查了，没有增加血栓的风险。
非O型血（例如 A、B 或 AB）比咱们O型血，深静脉血栓增加2-4倍[6]。
患者不能吃避孕药，吃避孕药会增加血栓风险，蛋白尿、体重指数升高和吸烟也会增加血栓[7-9]。
FVL 与动脉血栓栓塞有关，尽管数据不一，这种影响较小。
FVL 可能在某些原因不明的复发性晚期流产病例中发挥作用，这可能是由于胎盘血管血栓形成 [10,11]。 但与其他危险因素相比，FVL 患者发生复发性流产可能性较低。
血栓部位
FVL最常见的血栓部位是深静脉血栓和肺动脉栓，亦在大脑、肠系膜或门静脉中形成血栓 [ 81-83 ]。
怀孕
未有血栓史的杂合子，无需常规预防血栓。如果怀孕时有血栓，或正接受预防血栓治疗的患者，只要无阴道流血，低分子肝素通常在怀孕的头三个月开始使用，不能用华法林。如深静脉血栓家族史、行动不便、癌症或手术患者，可预防血栓治疗。对于纯合子或其他易栓性缺陷的个体可考虑预防血栓，但必需个体化。对于剖宫产的杂合子，除住院期间标准气动加压外，可考虑两周的产后预防性剂量抗凝治疗。
旅行或长时间静坐时预防血栓
在航空旅行或长时间静坐时（超过4-6小时），建议经常走动（每隔一到两个小时）和/或伸展小腿和大腿肌肉。对深静脉血栓风险高的，建议使用膝下渐变压力袜，尤其是腿部水肿的患者。有些患者服用低剂量阿司匹林，无询证医学证据，不支持不反对。
手术
接受手术的 FVL 患者应作为高危人群，接受预防性抗凝治疗以降低深静脉血栓（例如，使用低分子肝素、磺达肝素或普通肝素）。此类患者手术时出血风险增加[12,13]，需要输注新鲜冰冻血浆（治疗详见下表）。
治疗
FVL目前无人工合成的凝血因子V，只能输新鲜冰冻血浆，解冻血浆凝血因子较少[14]。因子 V 的半衰期为16 至 36 小时，一般手术期间保持凝血因子活力20%以上，治疗见下表[15]。以后基因治疗成熟后，有可能根治患者，目前尚无根治方法。尚无口服有效药。一些专家还提倡使用血小板输注，因为正常血小板含有集中在出血部位的因子 V[16]。一定注意出入量平衡，必要时利尿。出血用3-5天地米，有利于水肿吸收。基因治疗尚未成熟，是以后发展方向。
FVL出血或手术的因子替代产品
缺铁性贫血
如女性月经量多，会导致难以根治的缺铁性贫血，需每月补铁数天（一般笔者推荐补铁天数同月经量天数，如5天，数据正在统计中）。
凝血因子抑制物发生率
罕见出血性疾病登记中的两名患者在治疗后出现抑制物 (3%) [8]，1例是FVL患者，另1例是凝血因子XIII （这个读13）缺乏患者。如果发生凝血因子抑制物，可用美罗华、激素、免疫抑制剂等，尚无询证医学证据，可参考发病率最高的甲型血友病。
输血反应
是药三分毒，医疗发达地区县医院即可急诊输血，在某些医疗欠发达地区，三甲医院还要住院输血，增加医保费用，增加医护和患者的劳动量，就是怕输血反应。美国罕见出血障碍登记处输血浆后发生副反应的发生率为2-26%[3]。出现副反应停止输血浆，补液，用抗组胺药和激素即可。（医生是人不是神，并不是每一个过敏性休克患者都能救回来，所以劝大家能少输血就少输血）。
疫苗接种
感染有可能导致凝血因子活性下降，适当的疫苗接种对于患者很重要[17]。皮下给药可降低肌内注射血肿风险，但是否能皮下注射，需参考疫苗种类，如肺炎疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗、甲型肝炎疫苗和乙型肝炎疫苗可皮下注射[18]。所有疫苗接种都应使用细针（如23 号或更小口径），只压不揉。
部分参考文献
[1] Malbora B, Bilaloglu E. Lupus Anticoagulant Positivity in Pediatric Patients With Prolonged Activated Partial Thromboplastin Time: A Single-Center Experience and Review of Literature. Pediatr Hematol Oncol, 2015, 32: 495-504.
[2] Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, et al. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening. Jama, 1997, 277: 1305-1307.
[3] Acharya SS, Coughlin A, Dimichele DM. Rare Bleeding Disorder Registry: deficiencies of factors II, V, VII, X, XIII, fibrinogen and dysfibrinogenemias. J Thromb Haemost, 2004, 2: 248-256.
[4] Irani-Hakime N, Tamim H, Kreidy R, et al. The prevalence of factor V R506Q mutation-Leiden among apparently healthy Lebanese. Am J Hematol, 2000, 65: 45-49.
[5] Duckers C, Simioni P, Spiezia L, et al. Low plasma levels of tissue factor pathway inhibitor in patients with congenital factor V deficiency. Blood, 2008, 112: 3615-3623.
[6] Morelli VM, De Visser MC, Vos HL, et al. ABO blood group genotypes and the risk of venous thrombosis: effect of factor V Leiden. J Thromb Haemost, 2005, 3: 183-185.
[7] Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, et al. Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann Intern Med, 2004, 140: 330-337.
[8] Kafkas S, Kalkan U, Bolaman Z, et al. Evaluation of smoking as a risk factor for activated protein C resistance during pregnancy. Gynecol Obstet Invest, 2007, 64: 89-94.
[9] Christiansen SC, Lijfering WM, Naess IA, et al. The relationship between body mass index, activated protein C resistance and risk of venous thrombosis. J Thromb Haemost, 2012, 10: 1761-1767.
[10] Martinelli I, Taioli E, Cetin I, et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med, 2000, 343: 1015-1018.
[11] Tormene D, Simioni P, Prandoni P, et al. The risk of fetal loss in family members of probands with factor V Leiden mutation. Thromb Haemost, 1999, 82: 1237-1239.
[12] Palla R, Peyvandi F, Shapiro AD. Rare bleeding disorders: diagnosis and treatment. Blood, 2015, 125: 2052-2061.
[13] Menegatti M, Peyvandi F. Treatment of rare factor deficiencies other than hemophilia. Blood, 2019, 133: 415-424.
[14] Doyle S, O'Brien P, Murphy K, et al. Coagulation factor content of solvent/detergent plasma compared with fresh frozen plasma. Blood Coagul Fibrinolysis, 2003, 14: 283-287.
[15] Siboni SM, Biguzzi E, Pasta G, et al. Management of orthopaedic surgery in rare bleeding disorders. Haemophilia, 2014, 20: 693-701.
[16] Gavva C, Yates SG, Rambally S, et al. Transfusion management of factor V deficiency: three case reports and review of the literature. Transfusion, 2016, 56: 1745-1749.
[17] Ridker PM, Miletich JP, Buring JE, et al. Factor V Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss. Ann Intern Med, 1998, 128: 1000-1003.
[18] https://www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/All-MASAC-Recommendations/Recommendations-on-Administration-of-Vaccines-to-Individuals-with-Bleeding-Disorders (Accessed on October 28, 2014).
