一直以来，认为前列腺良性增生症（BPH）由于增生的前列腺组织对尿道的压迫和对尿道（造成尿道变长）、膀胱颈部（颈部肥厚、抬高）及膀胱逼尿肌（顺应性降低）病理影响会引起的相关性下尿路症状（LUTS），但对于BPH是否与勃起功能障碍（ED）存在因果关系？同时LUTS的产生和ED的发生是否存在相关性？没有一个很确定的结果，事实上临床中发现有相当多的BPH患者除了有LUTS的临床症状 ，还同时伴有ED，并且采用PDE5i抑制剂都有明显的治疗作用，这似乎是打开了一扇上帝之门：治疗BPH-LUTS和BPH-ED（前列腺良性增生相关性勃起功能障碍）的一把钥匙是PDE5i抑制剂。对希爱力（他达拉非）临床运用的深入研究，越来越发现和接近BPH所造成的LUTS、ED和前列腺梗阻的本质。

       良性前列腺增生（BPH）及勃起功能障碍（ED）是困扰中老年男性的“恶魔”，而且BPH及ED均需长期治疗，故治疗的安全性是需特别关注的地方。那么，如何兼具疗效及安全性呢？  在临床上，LUTS-BPH和ED经常抱团出现，共同为“为非作恶“，这成为了中老年男性的“难言之隐“。 让我们来看一串数字。 50岁以上的男性中，群体 BPH 的发生率接近40%，而且在BPH 患者中约70%伴发 ED。有文献报道， BPH和ED的严重程度密切相关，  对于同时存在BPH和ED的患者，治疗上应尽量贯彻合并治疗的整体策略，简而言之，“双管齐下“，”两手都要抓，两手都要硬“。那么，如何做到合并治疗呢？5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）是治疗ED的一线用药。此外，近年来的研究发现，PDE5i同时也是BPH治疗的重要靶点之一，特异性阻断PDE5i可以改善BPH相关的下尿路症状（LUTS-BPH）。

        因此，综上所述，PDE5i抑制剂可以实现BPH和ED合并治疗的“双管齐下“。值得指出的是，EAU指南已明确推荐PDE5i抑制剂用于治疗ED合并LUTS-BPH患者，但目前仅有他达拉非（5mg/d）获批。 在BPH和ED的合并治疗中，疗效与安全性是评估治疗方案优劣性的两大重要指标。或许有人并不以为然，而只是看重疗效，其实这就大错特错了。因为，在BPH及ED的合并治疗中，治疗方案的便捷性、可耐受性以及治疗相关不良反应（TEAEs）可影响患者的依从性，而不良反应（AEs）则会直接影响患者的治疗体验。例如，在BPH的治疗中，某些药物（如α-受体阻滞剂）可能会引起体位性低血压、头晕和晕厥等不良反应。而对于体位性低血压较明显的患者，医生则在治疗上忧虑颇多，束手束脚。此外，某些治疗BPH的药物，如5α-还原酶抑制剂，还可能导致性功能障碍，这无疑让患者望而却步。

       如此看来，安全性与疗效具有同等重要的临床意义，两者兼得的方案才是“正解”。他达拉非 为全球首个获批用于治疗ED合并LUTS-BPH的PDE5i抑制剂 。有研究显示，他达拉非5mg每日1次服用12周，可同时改善ED合并LUTS-BPH患者的ED和LUTS-BPH症状。 他达拉非的半衰期长达17.5小时，1天服用1次（5mg/次）即可保持稳定的血药浓度，药效稳定而持久，使患者及其伴侣能自由决定用药时间和性活动时间，从而完全断开药物使用和性活动之间的关联性，享受更放松、更自然的性体验。此外，他达拉非的疗效不受高脂饮食和适度饮酒影响。

       除了药代动力学方面的优势，他达拉非也具有良好的耐受性。一项发表在2014年European Urology杂志上的研究，评估了他达拉非5mg/d的安全性。结果显示：他达拉非5mg/d的耐受性良好。良好的耐受性可以提高患者的依从性，更有利于患者的治疗和患者症状的改善。他达拉非最常见的不良反应有头痛、鼻咽炎、背痛及消化不良。其程度均轻微，大部分患者都可以耐受。总体而言，他达拉非在临床应用时，很少因为不良反应而中止治疗。

       综上所述，良性前列腺增生（BPH）与勃起功能障碍（ED）两大问题，共同指向一种解决方案：即PDE5i抑制剂。他达拉非是PDE5i抑制剂的代表药物，具有良好的药代动力学，1天服用1次（5mg/次）即可保持稳定的血药浓度，有效改善ED合并LUTS-BPH患者的症状，耐受性良好，给患者带来了好的治疗体验。

          下尿路症状（LUTS）和勃起功能障碍（ED）都是影响中老年男性生活质量的常见疾病。尽管两者的因果关系尚未明确，但仍有许多研究评估了两者的关系，包括两者病生理机制上的相关性和共同的危险因素等。了解两者的关系有利于临床上进行全面的病情评估，识别新的治疗靶点，研发同时治疗两种疾病的新型药物。2017年10月European Urology Focus上发表了一篇综述，对LUTS和ED的关系进行了系统的分析流行病学的相关性 LUTS与ED的患病率均是随年龄的增加而不断升高，且两者在中老年男性群体中普遍存在。许多研究发现LUTS和ED存在流行病上的相关性。 

        MSAM-7研究是一项评估LUTS与ED流行病学相关性的标志性研究，该研究纳入了欧美7个国家的12815例中老年男性（50-80岁）。通过国际前列腺症状评分（IPSS）及国际勃起功能评分（IIEF）进行数据收集。结果显示，随着LUTS严重度提高，性交频率下降；ED的患病率约为49%；IIEF评分与LUTS严重程度密切相关；在众多危险因素中，LUTS严重程度是ED最强有力的预测因素。 德国的Cologne Male Survey研究纳入了4500例中老年男性（30-80岁），研究发现，ED发生率与LUTS密切相关。72%的ED患者出现LUTS，而正常人出现LUTS的概率为38%。日本的一项研究评估了LUTS的储尿期/排尿期症状与ED的关系，研究发现，40-49岁人群的ED患病率是20.6%，50-59岁人群的ED患病率是39.9%，而60岁以上人群的ED患病率高达63.1%。ED的严重度与中重度LUTS密切相关，尤其是尿急和夜尿。 可见，尽管因果关系尚未明确，但LUTS与ED的发生密切相关，这种相关性不受年龄、基础疾病和激素水平变化等因素的影响。

        共同的生物学机制    LUTS严重程度与ED的发生密切相关，这种密切联系的背后是否存在病生理机制上的联系？近年研究报道的两种疾病在病生理机制方面的关系如下所述。 1. NOS/NO通路和Rho -激酶途径 NO可调节前列腺、阴茎海绵体等组织的平滑肌张力。NO由NO合酶（NOS）作用产生，NO与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）结合后使得该酶激活，活化的sGC将三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷（cGMP），cGMP可活化蛋白激酶G（PKG），同时抑制胞内肌质网内钙离子释放，使平滑肌松弛。NO/cGMP通路的下调不仅会降低阴茎海绵体平滑肌的松弛能力，还会使前列腺等组织的平滑肌收缩，造成ED与LUTS的并发。Rho信号通路也可以调节平滑肌的收缩。Rho通路的上调会导致前列腺的平滑肌收缩，造成膀胱出口梗阻；还会影响阴茎海绵体的松弛，从而带来LUTS与ED。 2. 代谢综合征，自主神经活性增强和盆腔缺血 近年来的临床研究证实，代谢综合征会造成LUTS和ED的出现与进展。一方面，内脏脂肪组织会分泌各种脂肪因子，造成交感神经张力提高，促进炎症和动脉粥样硬化。另一方面，内脏脂肪组织聚集会造成脂联素水平下降，造成内皮功能受损。以上两者都与LUTS和ED的发病机制相关。 代谢综合征可能造成的血管病变是盆腔动脉缺血，盆腔动脉粥样硬化将导致盆腔动脉供血不足，造成组织局部缺氧，使转化生长因子（TGF）增多，导致阴茎、膀胱与前列腺平滑肌等细胞纤维化，平滑肌萎缩，膀胱顺应性降低，抑制阴茎海绵体平滑肌松弛，造成LUTS与ED。 3. 性激素 年龄和代谢综合征会影响体内性激素水平，造成雄激素/雌激素比例失衡，导致LUTS与ED的发生发展。 4. 炎性通路  低级别的炎性反应是ED重要的病生理成份，ED患者许多炎性因子水平是升高的。而慢性炎性反应与BPH的发生也密切相关，甚至有猜测认为BPH是一种免疫介导的炎性疾病。 5. 心理性因素  BACH研究显示抑郁与LUTS和ED密切相关。其它的研究显示尿失禁、尿痛和LUTS导致的生活方式改变（尤其是夜尿）会导致ED。  治疗的相关性：许多治疗LUTS的药物，包括α受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂都存在性功能方面的副作用。5-α还原酶抑制剂可能会增加ED的发生（发生率8-10%）。而PDE-5抑制剂可以有效治疗LUTS/BPH合并ED的患者。

        总之，LUTS和ED密切相关，两者可能存在共同的生物学机制。许多中老年人对性功能问题讳疾忌医，许多医生也忽略了对中老年患者的性生活进行问诊。当临床上遇到LUTS或ED时，应对两种疾病进行综合评估，从而给患者全面的治疗。而LUTS和ED两者间病生理机制关系的阐明将为新药研发带来方向。

        下尿路症状（ LUTS）是中老年男性常见的主诉之一，主要表现为：①储尿期的尿频、尿急、尿失禁及夜尿频繁等；②排尿期的排尿踌躇、排尿困难及间断排尿；③排尿后的排尿不尽、尿后滴沥等。由此可见，下尿路症状（LUTS）可谓严重影响了中老年男性患者的生活质量。 良性前列腺增生（beign prostatic hyperplasia, BPH）是导致中老年男性下尿路症状的“罪魁祸首”，临床症状主要有尿频、进行性排尿困难、排尿滴沥或排尿延迟等下尿路症状（LUTS），若尿路梗阻加重到一定程度，则为引起尿潴留。医学上将其称之为“良性前列腺增生相关的下尿路症状（BPH-LUTS）。良性前列腺增生（BPH）一般发生于40岁以后，流行病学数据显示有文献报道：BPH在50岁以上男性中的患病率大于50%。因此，良性前列腺增生相关的下尿路症状（BPH-LUTS）正困扰着亿万中老年男性，使其苦不堪言…… 有趣的现象：BPH-LUTS与勃起功能障碍（ED）总是抱团出现 1. ED人群中BPH-LUTS发病率显著增高 ，Eur Urol杂志上的一项研究共纳入4489例30~80岁的男性进行调查分析，结果显示：在患有ED的男性人群中，BPH-LUTS的发病率竟高达72.2%， 远高于勃起正常人群的37.7%。这就意味着，BPH-LUTS经常抱团出现并且两者密不可分。   BPH-LUTS严重程度亦与ED发病率显著关联 。此外，J Sex Med杂志上的一项研究表明，在轻度BPH-LUTS的患者中，ED发病率为65.2%，而在中、重度BPH-LUTS患者中，ED发病率却分别高达86.6%和85.2%，由此可见， BPH-LUTS严重程度与ED发病率存在密切关联！ 现象背后的原因：NO/cGMP信号通路阐述其机制。BPH-LUTS和ED为何屡屡抱团出现？ 据研究显示，BPH-LUTS和ED患者中存在多种共同的病理生理机制，但目前最受认可的是一氧化氮/环磷酸鸟苷（NO/cGMP）信号通路。Neurourol Urodyn和World J Urol杂志的研究表明：当缺乏一氧化氮（NO）或氮能神经支配（nitrergic innervation）时，常会导致：①膀胱出口平滑肌张力增加；②膀胱活动度增加；③膀胱出口与逼尿肌活动不协调；④前列腺平滑肌张力增加。这一系列的病理生理改变，无疑促进了BPH-LUTS的发生。 此外，BJU Int杂志的一项研究显示：神经源性一氧化氮（nitrergic NO）及内皮中一氧化氮（Endothelial NO）与海绵体的松弛密切相关，当随着各种因素（如年龄、高血压及代谢障碍等）影响时，神经源性及内皮一氧化氮对海绵体的调节功能将减退，进而导致勃起功能障碍（ED）的发病。 BPH-LUTS与ED合并治疗是王道 ，在EAU-LUTS指南中明确指出： 对于所有男性LUTS患者，均应常规进行性功能情况的询问，并且配合应用国际勃起功能指数（IIEF）进行评分。这足以表明，LUTS和ED的同时诊断及全面评估具有重要的作用，因为这决定了后续的治疗策略。 临床上，若明确患者同时合并有BPH-LUTS与ED，基于此两种疾病具有共同的发病机制，（即NO/cGMP信号通路），并且BPH-LUTS与ED存在相互促进、相互影响的关系。这就决定了在治疗上必须“双管齐下”，同时改善BPH-LUTS及ED的相关症状。简而概之，一句话：对于 BPH-LUTS与ED患者，合并治疗才是正解与王道！ 5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）广泛应用于男性勃起功能障碍（ED）的治疗，由于其具有疗效突出、不良反应发生率较低的特点，故而成为EAU等各大指南推荐治疗ED的一线药物。此外需要指出的是，在男性下尿路症状（LUTS）和良性前列腺增生（BPH）的各大临床指南（如EAU指南）中，PDE5抑制剂同样是治疗BPH-LUTS的一线药物，推荐级别为A级。故综上而言，PDE5抑制剂在两者的治疗和合并治疗中拥有突出的作用及地位。

        总结 1. 良性前列腺增生相关的下尿路症状（BPH-LUTS）与勃起功能障碍（ED）经常抱团出现，这是因为BPH-LUTS和ED的发病具有相通的作用机制，两者存在相互促进，相互影响的关系。 2. 基于以上关联，BPH-LUTS与ED应采取合并治疗的策略，而在EAU等指南中已然将PDE5抑制剂作为其合并治疗的一线药物。