缺氧调控红细胞机制—罗沙司他-健康160

缺氧调控红细胞机制—罗沙司他

黄基立医生  发布于2021-11-06 23:34 阅读量1019

本文由黄基立原创

我们早已知道“高原反应”。生活在低海平面的人到了高原（如青藏高原）会出现缺氧，而长期生活在高原上的人不会，或者生活在低海平面的人在高原上生活一段时间后也不会缺氧。原来高海拔的地方空气稀薄，含氧量少，生活在高原的人红细胞增多、血色素增加，携氧能力增加，就没有“高原反应”了。

究竟什么原因会这样呢？也就是人体的什么机制会产生这样的变化？

直到2019诺贝尔生理学或医学奖三位获得者，通过一系列的研究终于发现细胞如何感知和适应氧气供应，阐明了细胞氧气适应的机制，再次揭开了人类细胞内缺氧调整另一机制的面纱。这也颠覆了以往人们对治疗贫血机制的认识，产生了纠正贫血的新的策略。

2019诺贝尔生理学或医学奖这三位获得者是美国科学家威廉·凯林（哈佛医学院教授、癌症专家）、格雷格·塞门扎（美国约翰霍普金斯大学医学教授）以及英国科学家彼得·拉特克利夫（牛津大学教授、肾病专家）。

人需要氧气才能将食物转化成有用的能量，人们知道氧气的基础性重要作用已有数个世纪，但细胞如何适应氧气水平变化长期以来不为人知。

在漫长进化过程中，人类演化出一套确保向组织和细胞充足供氧的机制。例如，颈动脉体中就含有感知血氧水平的特殊细胞。1938年的诺贝尔生理学或医学奖者就做了相关研究，揭示了颈动脉体在感知不同血氧水平后，是如何与大脑交流从而调节呼吸频率的。除了颈动脉体对呼吸的调控机制，动物对供氧还有更为基本的生理适应机制。比如红细胞可为身体各组织运送氧气，缺氧情况下，一个关键生理反应是体内命名为促红细胞生成素（EPO）的激素含量上升，从而刺激骨髓生成更多红细胞以运送氧气。

问题是在缺氧情况下，促红细胞生成素的激素为什么会增多？

自上世纪90年代起，拉特克利夫和塞门扎就开始探索这一现象背后的机制。二人都研究了EPO基因与不同氧气水平的“互动”机制，最终发现了在低氧环境下起到“调控器”作用的关键蛋白质——低氧诱导因子（HIF）。HIF不仅可以随着氧气浓度改变发生相应改变，还能调控EPO表达水平，促进红细胞生成。塞门扎探明了HIF实际上包含两种蛋白质，分别为HIF-1α和ARNT（有命名为HIF-β）。低氧诱导因子（HIF）是一种由低氧诱导产生的细胞转录因子。它由HIF-α和HIF-β两块组成。缺氧诱导因子（HIF）综合调控红细胞的生成。当缺氧时，红细胞生成就增加。

科学家们还发现，当氧气水平上升时，体内HIF-1α数量会急剧下降。它又是如何在富氧环境下被降解的呢？

正在这时，肿瘤专家凯林在研究一种罕见遗传性疾病—希佩尔-林道（VHL）综合征时，解开了这一谜团。VHL综合征患者因VHL蛋白缺失饱受多发性肿瘤之苦。典型的VHL肿瘤内常有异常新生血管，这可能与氧气调控通路有关。在后续研究中，他又发现，正是VHL蛋白通过氧依赖的蛋白水解作用，负向调节了HIF-1α。

又研究发现细胞内HIF-α在富氧环境下，在脯氨酰羟化酶的作用下变成羟基化的HIF-α，这时易于VHL蛋白结合，在泛素的引导下，被蛋白酶迅速降解。从而这一激活HIF的基本的生理适应调控通路被抑制。

整个过程描述为：1号2号科学家研究，氧气不够的时候，什么原因使物质a促使骨髓合成更多的红细胞，以运输氧气。后来他们发现是物质b告诉了物质a。3号科学家发现，是某个蛋白告诉了物质b。研究肿瘤的科学家认为，在未来我们可以通过调控这个蛋白的含量来控制血液中氧气的含量，来把肿瘤细胞饿死。

揭示细胞的氧气调控通路，不仅具有基础科研价值，为我们理解氧气水平如何影响细胞新陈代谢和生理功能奠定了基础；还有望带来疾病新疗法，有望对抗贫血、癌症以及许多其他疾病的新策略铺平了道路。比如，调控HIF通路将有助于治疗贫血；而降解HIF-1α等相关蛋白有可能抑制血管生成，从而有助对抗需要新生血管供养的恶性肿瘤。