一、ADC后再换ADC是否可行？
ADC药物（抗体药物偶联物）的序贯使用是应对ADC耐药问题的一种新策略，已有多项研究表明ADC后再换ADC是可行的，但同时也可能出现交叉耐药，因此ADC药物使用顺序和序贯形式很重要。由于ADC耐药主要与ADC药物靶点识别、递送和载荷等因素相关，因此ADC药物序贯形式可大体分为3类：同靶点不同载荷序贯、不同靶点相同载荷序贯、不同靶点不同载荷序贯。
【交叉耐药】定义为在第一个ADC耐药后使用第二个ADC，于首次再分期时/前发生疾病进展（PD）。
部分实体瘤已上市ADC药物结构及适应症
二、ADC药物序贯使用形式
1.同靶点、不同载荷ADC药物序贯
在同一靶点下，通过更换不同的载荷来克服耐药。例如，使用不同类型的载荷（如拓扑异构酶抑制剂和微管抑制剂）的ADC药物，由于它们的作用机制不同，可克服交叉耐药。如针对HER2阳性乳腺癌患者，可以先使用一款以拓扑异构酶抑制剂为载荷的ADC（如德曲妥珠单抗，T-DXd/Ds8201），如果耐药出现，可以换用以微管抑制剂为载荷的ADC（如恩美曲妥珠单抗，T-DM1）。
临床证据：
1）DESTINY-Breast02研究显示，T-DM1抗治疗后耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者再接受T-DXd治疗获益显著，与其他治疗组相比，中位无进展生存期（mPFS）达17.8个月 vs 6.9个月[1]。
2）DESTINY-Breast 03研究结果显示，针对HER2阳性乳腺癌患者，T-DXd治疗组与T-DM1治疗组比，中位无进展生存期（mPFS2）为40.5个月 vs. 25.7个月。其中T-DXd组后续有35.2%的患者接受了T-DM1单抗治疗，T-DM1组后续有17.3%的患者使用了T-DXd，证明了T-DXd治疗后再序贯使用T-DM1获益的可能性[2]。
2.不同靶点、相同载荷ADC药物序贯
针对不同的靶点，如TROP2和HER2，这些靶点可能在不同时间点共同存在于某些类型的肿瘤中（需检测靶点的表达），对应两个靶点的ADC 药物戈沙妥珠单抗（SG）和德曲妥珠单抗（T-DXd），载荷都是拓扑类异构酶抑制剂，可能序贯使用获益，但因仍可能存在交叉耐药，获益有限，不同研究数据也不太一样。
临床证据：
1）2023年一项真实世界研究发现，274例乳腺癌患者由33例使用ADC药物序贯治疗，HER2低表达晚期乳腺癌先用HER2靶点的ADC药物(T-DXd)，再用TROP2靶点ADC药物(SG)，ADC1 PFS和ADC2 PFS为7.6和2.4个月， 先用SG再用T-DXd的两个ADC PFS 为4.6和5.5个月[3]。
2）2024年ASCO大会报道了一项法国大型回顾性研究（ADC-LOW），评估了HER2低表达转移性乳腺癌患者序贯使用戈沙妥珠单抗（SG，靶向TROP2）和德曲妥珠单抗（T-DXd，靶向HER2）的疗效。结果显示：中位第二次无进展生存期（PFS2）仅为2.7个月，其中T-DXd作为ADC2序贯治疗时PFS2为3.1个月，SG为ADC2序贯治疗时PFS2为2.2个月。对于 SG 作为 ADC1 的 TNBC 患者和接受 T-DXd 作为 ADC1 的 HR+ 患者，中位 PFS2 分别为 3.2 个月和 2.3 个月。在 ADC1 和 ADC2 之间无中间治疗线的患者中，中位 PFS2 为 3.1 个月，而有中间治疗线的患者为 2.6 个月[4]。
3.不同靶点、不同载荷ADC药物序贯
如果两个ADC药物的靶点不同、载荷也不同，作用机制不同，可以双重克服交叉耐药。但需要确认同一肿瘤类型能同时符合两个不同靶点检出表达，且针对这两个靶点开发的ADC药物载荷也不同，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1，靶向HER2）和戈沙妥珠单抗（SG，靶向TROP2），目前尚无此类大规模研究数据。
此外，一项关于乳腺癌ADC药物序贯使用的研究显示，共有193例者接受ADC治疗，其中32例HER2阴性或低表达患者接受了一个以上的ADC药物序贯治疗。第一个使用的ADC （ADC1）的中位PFS明显更长为7.55个月，而第二个ADC（ADC2）的中位PFS为2.53个月。靶点不同的ADC2患者PFS为3.25个月，而靶点相同的ADC2患者PFS为2.30个月。首次影像评估时，17例（53.1%）出现交叉耐药，12例（37.5%）无交叉耐药，3例无法评估。当序贯的两个ADC靶点相同时，9/13例（69.2%）出现交叉耐药，而当序贯的两个ADC靶点不同时，8/16例（50.0%）出现交叉耐药[5]。
三、结论
目前尚不能明确 ”相同靶点不同载荷ADC序贯“ 和 ” 不同靶点相同载荷序贯“ 哪个更有效，需要个体化区隔，更需要前瞻性大样本研究来确认最佳序贯形式和最佳用药顺序。
参考文献:
[1] André, Fabrice et al. “Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial.”Lancet (London, England) vol. 401,10390 (2023): 1773-1785. doi:10.1016/S0140-6736(23)00725-0
[2] Sara A. Hurvitz, et al. “Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03.”2022 SABCS GS2-02.
[3]Akshara S. Raghavendra , et al. “Antibody-Drug Conjugates(ADCS）in EBreast Cancer: Real World Analysis of Outcomes.” 2023 SABCS PS08-01.
[4] Poumeaud F, Morisseau M, Cabel L, et al. Efficacy of administration sequence: Sacituzumab Govitecan and Trastuzumab Deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer. Br J Cancer.
[5]Rachel Occhiogrosso Abelman. “Sequential use of antibody-drug conjugate after antibody-drug conjugate for patients with metastatic breast cancer: ADC after ADC (A3) study.”2023 ASCO 1022P
