336 未来ADC发展方向：新靶点，新载荷，双靶点/双表位...
张轶庠医生
发布于2025-04-05 18:00
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在讨论未来ADC的发展方向时，一个广受关注的议题便是如何克服先前ADC的耐药性问题。参考ESMO-TAT资料，ADC耐药的机制可以归纳为以下四点：①低ADC瘤内分布；②靶点表达的降低或异质性；③结合/内化减少；④毒素的耐药；针对以上耐药机制提出的可能的探索方向包括：靶向TME，合适的亲和力，双抗ADC，双表位ADC，双毒素ADC，新MOA的毒素等等。在刚落幕的2025 ESMO-TAT大会上，就ADC的未来探索方向进行了深入的讨论。除了上述解决耐药性问题外，讨论还涵盖了新靶点、新型载荷、抗体/Linker等多个维度。接下来小编将为大家分享精华内容。近2年比较热门的ADC靶点：PTK7、5T4、CDH17、DLL3、STEAP1等，也有部分如CLDN1、TM4SF1等新一批的靶点进入临床，靶点研发概览如下图所示。ADC新靶点的探索不仅包括肿瘤细胞表达的抗原，也包括靶向肿瘤微环境靶点探索，如靶向肿瘤血管相关抗原、肿瘤基质相关抗原、免疫抑制细胞等。靶向TME的靶点可能会具有的优势包括：不太可能发生体细胞突变，对不同类型肿瘤广泛有效等。近2年比较热门的TME靶点如EDB等。新载荷的探索：①细胞毒素，如Tubulysin、Indolino-benzodiazepine dimer （IGN）、Pyridinobenzodiazepine (PDD)、Topoisomerase-II inh等；②免疫调节剂，如STING/TLR7/TLR8激动剂等；③其他包括Degrader、siRNA、Bcl-xL抑制剂、放射性核素等。ISACs是前几年的热门研究方向，但该领域的探索并不顺利，多个项目在进入临床后终止。DAC的研发是新兴方向，当前仅3个项目进入临床研究，均处于临床I期，Payload涉及GSPT1 degrader和BET degrader。该类药物可能存在的挑战包括High DAR required，高疏水性等。双毒素ADC的探索需考虑：偶联方式、毒素的组合、Potency和毒性的平衡，是否优于2种ADC的联用等双靶点ADC可能带来的优势包括：增加异质性肿瘤细胞靶向、降低对正常细胞的靶向，增加内吞。双表位ADC可能带来的优势包括：增加结合亲和力、增加内吞、增加载荷递送等。双表位ADC的探索热门靶点是HER2/HER2，不过已有多个项目终止，再生元的c-met/c-met ADC项目临床也被终止。整体看，双靶点ADC在临床阶段的探索多于双表位ADC，具体如下图。条件激活ADC药物（Probody Drug conjugates）：旨在降低on-target off-tumor毒性，随着CytomX Therapeutics的CD166、TfR1等靶点PDC药物的临床终止，PDC药物的探索也进入了瓶颈期。Linker technology：定点偶联、亲水性优化、稳定性优化等；在稳定性和有效性之间找到适当的平衡 ，有观点认为过分提升antibody-linker稳定性会导致意外毒性的出现。
