复发性流产（RSA）是一种多病因疾病，血栓前状态与复发性流产的关系是近年来的研究热点。
第二节：血栓前状态检验项目的临床意义
（一）D-二聚体（DD）
DD是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，DD就会升高。DD是无创伤性体内血栓形成的指标，可作为VTE的筛查；DD检测对深静脉栓塞（DVT）的诊断具有高度敏感性（＞99%），DD＞0.5mg有重要参考价值；DD检测对慢性期仍有新血栓正在形成的患者同样有高度的敏感性，可以根据DD含量的高低变化监测和指导抗凝及溶栓治疗，还可对静脉血栓栓塞症（VTE） 复发的危险程度进行评估。
（二）凝血因子3项
PC、PS和AT-Ⅲ是体内三大抗凝因子，参与保持体内抗凝功能和纤溶系统与凝血系统的动态平衡。PC和PS缺陷是血栓形成的原因之一。PC或PS缺乏者在妊娠期及产褥期血栓的发病率是10～19%，在正常妊娠和妊娠并发症中PC或PS缺乏的发生率分别为1%和7%。
蛋白C：蛋白C（protein C，PC）是肝脏合成的维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶抑制物，被凝血酶及胰蛋白酶等活化，在蛋白S辅助下灭活凝血因子Ⅴa及Ⅷa而发挥抗凝作用。PC缺陷与超过160种基因突变有关，可导致Ⅴa、Ⅷa无法有效地灭活，凝血活性增强，纤溶活性降低。
蛋白C缺陷提示凝血活性增强，纤溶活性降低，是血栓形成的原因之一，见于先天性PC缺陷或获得性PC减少，后者见于弥漫性血管内凝血（DIC）、肝功能不全、手术后等；活性增高常见于冠心病、糖尿病、肾病综合征。
蛋白S：蛋白S（protein S，PS）是活化蛋白C发挥抗凝作用的一个重要辅助因子，加速活化蛋白C灭活因子Ⅴa、Ⅷa。PS缺陷包括游离PS水平和活性降低，与一个静默基因和一个突变基因有关。蛋白S缺陷见于先天性蛋白S缺乏，常伴严重的深静脉栓塞；也可见于获得性蛋白S缺乏症，见于肝病、口服抗凝剂、血栓形成倾向等。
PS在男性稍高于女性，妊娠期有逐渐降低的趋势。使用含雌激素的避孕药或激素替代治疗也可降低血浆PS浓度。
PC、PS缺乏会使人体的凝血及纤溶平衡受影响，使凝血亢进，从而发生血栓性疾病。许多疾病也会影响PC和PS的含量和活性，因此PC、PS检测对疾病的诊断、预防及观察预后有重要价值。
抗凝血酶-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）由肝脏和内皮细胞合成，是血浆中最重要的抗凝物质之一。超过250种相关突变可降低ATⅢ基因转录，形成高凝状态。
AT-Ⅲ负责灭活50%-60%的凝血酶、因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ和Ⅶa。肝素与AT-Ⅲ结合，可使其抗凝活性增强1000倍。
香港学者报道静脉血栓患者中53.2%有PS、PC和AT-Ⅲ缺陷，并且在这3种缺陷中PS缺陷发生率最高。国外学者研究报道PS缺陷使RSA总的风险增加了15倍，使22周以后晚期流产的风险增加了7倍；北京协和医院研究认为，PS及AT-Ⅲ缺陷与反复流产有关，而PC缺陷与反复流产无关，抗凝蛋白缺陷发生与流产次数之间的关系不明显，而与流产发生的时间关系密切，特别是与晚期流产的发生密切相关。AT缺乏可增加妊娠期及产褥期血栓形成的风险，AT缺乏的妇女中，高达70%在妊娠期及产褥期有血栓形成，且流产及死胎的风险均明显升高。
AT-Ⅲ参考值：75-125%；PS参考值：60-130%；PC参考值：70-140%。
PC、PS和AT-Ⅲ缺陷均为常染色体显性遗传病
（三）凝血因子Ⅴ Leiden和活化蛋白C抵抗
凝血因子Ⅴ Leiden（FⅤL）基因突变和凝血酶原的基因突变与遗传性易栓症密切相关。正常凝血机制下，活化蛋白C使凝血因子Ⅴ（factorⅤ，FⅤ）第506位点的精氨酸裂解而失活。FⅤ Leiden基因突变是FⅤ基因1691位G→A的点突变，使FⅤ第506位点的精氨酸被谷氨酰胺所替代，从而对活化蛋白C的裂解反应降低，即活化蛋白C抵抗（activated protein C resistence，APCR），导致血栓形成倾向。
Hiltunen等研究表明FⅤL突变杂合型使原因不明死胎的发生风险增加了4倍，且使胎盘梗死相关的死胎风险增加了11倍。FⅤ Leiden突变在欧美国家发生率为2%～15%，但在日本、中国和南美洲人群中并不常见。中国人FⅤLeiden突变仅发现2例，凝血酶原G20210A变异尚未见报道。
（四）凝血酶原基因突变
凝血酶原（Prothrombin，PT）G20210A突变是PT 3'-UT区20210位点G→A的点突变，可致血中PT水平增高1.5～2倍。研究认为PT G20210A突变与FⅤL突变相关，若同时存在则静脉血栓栓塞的风险大大增加｡因此，这两种基因的突变均造成血栓形成倾向，可能与RSA相关，流产主要发生在妊娠10周之后。
（五）高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变
高同型半胱氨酸血症（HHCY）是血栓性疾病及RSA等相关疾病的独立危险因素。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是HCY代谢过程中的关键酶，在HCY代谢中起着重要作用。其基因677位C→T突变使编码后丙氨酸被缬氨酸替代，导致MTHFR的活性和耐热性下降，形成高HCY。
同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）由蛋氨酸通过蛋氨酸循环产生。血清HCY水平过高，对胚胎有直接毒性作用，还可刺激自由基的产生和释放，损伤血管内皮细胞，影响其表面的多种凝血因子，引起胎盘部位或子宫螺旋动脉血栓形成，导致胎儿血供不足，严重者可导致流产。HHCY可上调子宫及胎盘局部缩宫素受体的表达，并促进环氧合酶-2和前列腺素E2的分泌，使子宫收缩，诱发早产的发生。
国外学者发现在原因不明RSA患者中，患有HHCY者占30%。上海仁济医院妇产科对1101例RSA患者病因分析的研究中，HCY水平升高者仅占1.10%，在血栓前状态患者中占3.58%，低于国外文献报告，可能与人种的差异有关。HCY超过18.5μmol/L时发生静脉血栓的危险性增加2.5倍，超过20μmol/L时增加4倍。
（六）血栓弹力图（thrombelastography，TEG）
血栓弹力图通过图像描绘全血样本加入促凝剂后血液凝固的动态过程，可在不需单独分析各凝血成分的情况下，对血凝块形成的速度、强度、稳定性以及纤维蛋白原、血小板数量和质量、纤维蛋白溶解等因素进行全面的评估，在动态监测患者的综合凝血状态方面优于传统的凝血功能试验。
