复发性流产（RSA）是一种多病因疾病，血栓前状态与复发性流产的关系是近年来的研究热点，医联特邀武警广东省总队医院陈建明教授就这一问题分章节进行介绍。

第一节：什么是血栓前状态

概述

血栓前状态（prethrombotic state，PTS）又称易栓症（Thrombophilia），是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性/获得性缺陷，或因存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。

妊娠期间为减少胎盘剥离时母体血液丢失，机体处于生理期高凝状态，当血管内皮功能、血小板数量和功能、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学系统出现异常时，会形成血栓前状态，继续发展成血栓。

即便不发生血栓性疾病，也会选择性影响子宫胎盘循环导致胎盘微血栓形成、绒毛梗塞及蜕膜血管纤维素样坏死，从而引起胚胎缺血缺氧状态，最终发育不良及流产，也会增加胎儿宫内生长受限､胎死宫内､早产､先兆子痫､胎盘早剥等风险。近年认为复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）与易栓症密切相关。

血栓前状态不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程何时发生或是否必然发生。但在一定条件或诱因下有利血栓栓塞性疾病的发生，是引发心脑血管疾病的高危因素，也是导致孕产妇死亡的主要原因。 易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症（VTE）。

分类

根据病因不同，2012年易栓症诊断中国专家共识将易栓症分为遗传性和获得性两大类。

（一）遗传性易栓症

指由于凝血、抗凝和纤溶相关的基因突变造成，多为常染色体显性遗传。根据凝血、抗凝和纤溶相关的基因突变分为五类： 

1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶Ⅲ（AT- Ⅲ）缺陷、蛋白C（PC）缺陷症、蛋白S（PS）缺陷症。

2．凝血因子缺陷：活化蛋白C抵抗症（因子Ⅴ Leiden基因突变）、凝血酶原G20210A突变、异常纤维蛋白原血症等。

3．纤溶蛋白缺陷：异常纤溶蛋白原血症、组织性纤溶酶原激活物（t-PA）缺陷症、纤溶酶原抑制物-1（PAI-1）增多等。

4．代谢缺陷：高同型半胱氨酸血症（MTHFR）等。

5．凝血因子水平升高：Ⅷa、Ⅸa或Ⅺa活性水平升高等。

（二）获得性易栓症

分为获得性易栓疾病和获得性易栓因素二类。

1．获得性易栓疾病：抗磷脂综合征（APS）、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、急性内科疾病（充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等）、炎性肠病等。

2．获得性易栓因素：手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及HRT、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等。

遗传性易栓症的筛查指征

遗传性易栓症的病因诊断依赖于复杂的分子学实验，其筛查仍存争议，一般认为只有当结果可能影响处理决定时才进行。研究也发现即使已流产，遗传性易栓症似乎对下次妊娠的结局并无影响。

2008年来自英国全国早孕门诊RSA患者的常规遗传性易栓症调查资料显示，各门诊检查指标大致相同，阳性结果常导致使用抗凝治疗，目前多数提供此筛查服务的原因只是患者要求或为了给患者提供上次妊娠失败的原因解释。

2012年易栓症诊断中国专家共识认为需行遗传性易栓症筛查的人群包括：

1．静脉血栓栓塞（VTE）发病年龄较轻（＜50岁）。

2．有明确VTE家族史。

3．复发性VTE。

4．少见部位（如下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等）的VTE。

5．特发性VTE（无诱因VTE）。

6．女性服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE。

7．复发性不良妊娠（流产、胎儿生长受限、死胎等）。

8．口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死。

9．新生儿暴发性紫癜。

已知存在遗传性易栓症VTE患者的一级亲属，在发生获得性易栓疾病或存在获得性易栓因素时，建议进行相应遗传性缺陷的检测。

2010年美国孕期遗传性易栓症指南则认为以下两种情况可考虑遗传性易栓症筛查：

1．有与非复发性风险因子（例如骨折、手术和持续制动）相关的VTE史者。

2．一级亲属（例如父母或同胞）有高危易栓症或50岁前无其他风险因素的VTE病史的妇女。

实验室检测项目

凝血5项：D-二聚体（DD）、凝血酶时间（TT）、部分凝血活酶（APTT）、凝血酶原（PT）、国际标准比率（INR）、纤维蛋白原（Fbg）。

凝血因子3项：抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）。

同型半胱氨酸（HCY）、MTHFR、血小板聚集度（PAgT）、弹力图。

抗磷脂抗体（APA）：抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2-糖蛋白-抗体（抗β2-GP1-Ab）、狼疮抗凝物（LA）。

注意事项



哈萨克、维吾尔等高加索血统的少数民族人群除筛查上述抗凝蛋白，还应检测FⅤ Leiden基因突变和凝血酶原G20210A突变。上述检测未发现缺陷的VTE患者，进一步检测HCY、Ⅷa、Ⅸa、Ⅺa和纤溶蛋白缺陷。

LA是血栓形成最有力的预测因子，与RSA密切相关，其检测应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少一周后进行。目前APS检测中尚存在实验室间差异，缺乏样本制备、试剂和截断值的标准化的问题。

实验室检查应尽可能在远离血栓发生时间（6周后）、非孕期以及无接受抗凝剂或激素治疗时进行。PS缺陷最好在远离孕期通过功能性分析来初步评估，小于55%时应随访游离PS水平，妊娠期PS活性的诊断值尚不明确，但推荐中孕和晚孕期游离PS截断值分别小于30%和小于24%。

不推荐在VTE急性期进行抗凝蛋白活性水平的检测，因消耗可能出现短暂的水平下降。华法林抗凝治疗和其他因素的影响可能导致抗凝蛋白活性水平降低，因此应在停用华法林至少2周以后进行检测，并且不应仅凭一次实验室检测的结果确诊。AT活性的检测可能受肝素干扰，建议停用肝素24小时以上进行。

如果在血栓急性期或抗凝治疗期间检测抗凝蛋白正常，可基本排除抗凝蛋白缺乏的可能性。 

由于缺乏MTHFR和不良妊娠结局之间的相关性，而HCY水平因个体测量时的状态（摄入叶酸、维生素B12）而异，难以得到代表性的结果，因此不推荐空腹HCY水平筛查或MTHFR突变分析。

超声检查

血管多普勒超声有助于外周动静脉血栓的诊断；对中度或高度下肢深静脉栓塞（DVT）可能性的患者应行超声检查。但超声检查阴性亦不能排除下肢DVT。对怀疑小腿或大腿DVT但超声检查不明确或2次检查均为阴性，应行静脉造影，以排除DVT。 

M超有助于心瓣膜结构和赘生物的检测； B超可监测妊娠中晚期胎盘功能和胎儿状况。

影像学检查l

影像学检查对血栓评估最有意义。静脉造影准确性高，不仅可以有效判断有无血栓、血栓部位、范围、形成时间和侧支循环情况，而且常被用来鉴定其他方法的诊断价值。静脉造影仍是目前确诊DVT的方法。

其它检查

螺旋CT静脉成像：准确性较高，可同时检查腹部、盆腔和下肢深静脉情况。

MR静脉成像：有助于明确血栓大小和梗死灶范围。