2024年7月7日，北京大学深圳医院袁林团队在Nature Cell Biology上发表了题为mTORC2-driven chromatin cGAS mediates chemoresistance through epigenetic reprogramming in colorectal cancer的研究成果。该研究发现，mTORC2驱动cGAS的染色质定位，介导了SWI/SNF依赖的染色质重编程机制，这是结直肠癌获得化疗耐药性的关键原因。

药物耐受是肿瘤治疗面临的重大挑战，也是导致癌症治疗失败的主要原因之一。在50%以上的癌症患者中要么是原发性耐药，要么在治疗过程中会出现获得性耐药。结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和致死率均位居各类癌症前列。化疗是临床常用的治疗方式，但是长期使用化疗药物易导致耐药性的产生，这是肿瘤治疗失败和患者死亡的主要原因之一。目前临床上还没有克服肿瘤耐药性的有效手段。越来越多的证据表明非遗传因素会导致药物耐受，而这是癌症治疗面临的主要挑战。生物面临恶劣环境时采用的保守生存策略数量有限，且大多数在动物界中都是保守的，例如滞育（diapause）。滞育被定义为在不利环境条件下胚胎发育暂停的可逆状态，是一种生理繁衍策略。滞育不依赖特定的细胞选择，胚胎中的每个细胞都可逆地进入这种状态，当环境压力消除时，胚胎可以恢复正常发育。那么，癌细胞是否也采取了这种“保命”策略？这不得不让我们猜疑肿瘤是否“劫持”了这种进化上保守的生存策略，帮助癌细胞在化疗造成的恶劣环境下生存下来？

环 GMP-AMP (cGAMP) 合酶 (cGAS) 作为细胞质中主要的DNA传感器在识别外源或者细胞自身DNA后会引导STING依赖性的免疫应答，从而在先天免疫系统中发挥着关键作用。 然而，通过利用高通量药物筛选技术，研究人员发现PI3K-mTORC2信号通路可以调控cGAS与染色体的结合。进一步研究表明，mTORC2可以通过磷酸化cGAS的丝氨酸37残基来促进其与染色体的结合，精确“解锁”其进入细胞核的“密码”。通过CUT&Tag、定量蛋白质组学以及相互作用组学等技术，发现与染色体结合的cGAS通过招募SWI/SNF复合体到特定染色质区域，影响DNA复制和谷氨酰胺代谢相关基因的表达。这意味着，cGAS不仅仅是一个细胞质DNA感知器，它还是一个重要的表观遗传调控因子。

研究人员通过细胞和小鼠模型双重验证发现，缺失染色质cGAS会通过牺牲肿瘤细胞的生长来获得细胞形态可塑性及“diapause-like”化疗耐药性。这与我们以往认为其单独起到抑瘤效果的看法背道而驰。这种易感性的丧失，与缺失染色质cGAS后谷氨酰胺代谢相关基因KGA的异常表达密不可分。一旦使用KGA抑制剂BPTES进行联合干预，这种获得性耐药便“自动失效”。这一发现为临床应用提供重要启示：单独使用PI3K/mTOR靶向治疗会诱导肿瘤细胞进入“休眠”可塑性状态（抑制肿瘤生长）但获得药物耐受性，而联合应用谷氨酸酶抑制剂可以有效阻断这一机制，从而提高治疗效果。同时，将染色质cGAS定量检测引入到临床实验室检测范围，有助于检索与耐药相关的患者，从而进行个体定制治疗方案。这个发现令人振奋，为延长癌症患者生存时间带来希望！

综上所述，该研究不仅为我们重新审视cGAS功能提供了独特见解，同时也为攻克癌症获得性耐药提供了重要借鉴。该研究揭示的新机制将驱动相关机体定位、药物筛选等一系列下游工作。未来还可进一步探索cGAS在其他疾病中的多样作用，以及其他相关调控分子，推动肿瘤治疗实现个性化和精准。

北京大学深圳医院/深圳北京大学香港科技大学医学中心吕国庆博士，深圳大学附属华南医院博士后王倩，军事医学科学院博士研究所林霖，空军总医院叶巧研究员为该论文的并列第一作者，北京大学深圳医院/深圳北京大学香港科技大学医学中心袁林研究员，深圳大学附属华南医院吴松研究员为该论文的共同通讯作者。同时，该研究得到京湾（北京）生物医药科技有限公司CEO何盈莹女士，美国Yonghao YU, Hongtao YU, Ming DING, Zhenzhen ZI, Xudong WANG (UTSouthwestern Medical Center)以及Baiyun Wang (University of Washington) 等研究人员的大力支持。