深圳市民张先生，今年28岁，一年前因咳嗽到医院就诊，胸部CT提示右下肺基底有一个不到2cm结节，经穿刺活检病理显示：低分化肺腺癌，基因检测提示ALK 阳性。
之后进一步做了PET/CT，提示双侧锁骨区、双肺门、纵膈、肝门区、腹膜后区等多处多发淋巴结转移；双肺多发转移；肝脏多发转移；全身多发骨转移。
28岁的晚期肺癌？
大家看完都沉默了
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由于担心患者知道病情后心理承受不了，在一年多的时间里，家人一直隐瞒病情，给患者拿药，也只告诉患者是治疗肺结节用的。
经过口服克唑替尼治疗两个月后，复查胸部CT提示，右下肺结节减小至0.7cm。由于克唑替尼副作用小，张先生平时饮食、睡眠各方面生活质量很好，他也一直没有察觉。
为了进一步治疗，家人带他来到深圳市第三人民医院胸外科。
这次入院，查癌胚抗原由用药后1.3ng/mL上升至17.3ng/mL，已经出现对克唑替尼耐药。更糟糕的是，同时查出了骨转移和新发脑转移。
深圳市第三人民医院胸外科主任乔坤介绍，克唑替尼平均无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）为9个月，且肺癌脑转移预后较差，但近年阿来替尼等新药的出现，让携带ALK突变的晚期肺癌患者有了更多治疗选择，更有望将肺癌转化为“慢性病”，实现长期生存。
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“钻石突变”
ALK通路的治疗策略
近十年来，精准靶向治疗开启了肺癌治疗的新篇章，大大提升了晚期非小细胞肺癌患者的生存率，中位总生存（Overall survival，OS）提升了一年多。
▲精准医学的发展使肺癌长期生存成为可能
新的靶向药（TKI）在近几年以指数级速度快速增长着。从最早的EGFR、ALK基因靶点，扩展到RET、BRAF、ROS1、MET14外显子（跳跃突变）以及NTRK等，新秀药物纷纷登场，协力打造靶向治疗新时代。
其中，对于晚期NSCLC患者来说，ALK通路突变被称为“钻石突变”，不仅因为罕见，更是因为这部分突变患者相对年轻，对应可选的ALK-TKI很多，疗效也很好。
▲ALK的突变率或许比我们想象的更高
大约85％的肺癌病例是NSCLC，其中约5％是ALK阳性。ALK阳性NSCLC一般是由ALK基因融合或重排引起的，该基因融合或重排会使ALK蛋白过度活化，从而驱动癌细胞的生长和存活。ALK+NSCLC患者中50％小于50岁，大约70％的患者从未吸烟。
在ALK-TKI问世之前，ALK阳性的患者治疗效果不尽人意，只能选择化疗（对化疗的敏感性只有25%），中位生存期只有一年多。
得益于国内新药审批加速，目前国内的ALK-TKI有克唑替尼、阿来替尼以及色瑞替尼。
ALK 抑制剂克唑替尼在ALK阳性晚期 NSCLC 患者身上显示出显著的初始疗效。然而，大多数患者最终产生耐药性。
最早获批一线适应症的克唑替尼，治疗ALK阳性患者中位PFS为13.3~19.6个月。
中位随访45.7个月时，克唑替尼组未达到中位OS，4年生存率为56.6%。与化疗组相比，克唑替尼组患者的生存趋势较好，但无统计学意义。
当克唑替尼产生耐药性之后，约有30～50%的ALK阳性晚期 NSCLC 患者早期进展为脑转移（CNS）。此时，新一代 ALK 抑制剂成为了患者的有效选择。
▲ALEX研究显示，阿来替尼较克唑替尼显著延长PFS
在疗效上，二代ALK抑制剂阿来替尼在ALEX研究中，与克唑替尼对比，PFS达到了创历史记录的34.8个月，且安全性良好。接近3年的无进展生存，完胜克唑替尼的疗效，且对脑转移的控制效果也显示出优势。
乔坤表示，肺癌患者最容易发生脑转移，而脑转移治疗最为棘手。化疗无效，一代靶向药血脑屏障通透性差，患者一旦发生脑转移，疾病很快进展甚至因为脑转移灶治疗失败导致死亡。与一代药物相比，阿来替尼可以通过血脑屏障，使脑转移患者的治疗成为可能，这一点使得阿来替尼成为ALK阳性合并脑转移患者的不二选择。
在真实世界当中，克唑替尼耐药后使用阿来替尼的亚裔人群有效率可以达到83.8%，因此对于既往使用克唑替尼耐药的患者，阿来替尼是一个不错的选择。
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“一线首选”
阿来替尼 获国内外三大指南推荐
在三个ALK抑制剂中，将克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼III期临床研究中的PFS等疗效结果进行综合对比，可以发现：阿来替尼PFS为34.8个月，塞瑞替尼PFS为16.6个月，布加替尼PFS为24个月，显然阿来替尼在ORR（ Objective Response Rate，客观缓解率）和PFS均有显著优势。
▲2020ASCO报道，阿来替尼5年生存率达62.5%
前几天召开的2020 ASCO（美国临床肿瘤学会）年会，也报道了阿来替尼5年生存率达到62.5%，创了一线新纪录。根据世界卫生组织（WHO）的标准，这意味着半数以上临床治愈，意义非凡。说了很多年的肺癌慢病化，首次在晚期肺癌中做到了，具有划时代的意义。
本次数据更新提示，阿来替尼一线对比克唑替尼已显示出统计学的临床获益，这说明一线使用阿来替尼对比一线使用克唑替尼可以给患者带来更长的生存。这也意味着ALK阳性NSCLC患者，通过靶向治疗可以得到临床治愈。
基于阿来替尼卓越的疗效，目前阿来替尼也是获得国内外各大指南的一线首选推荐。
▲国内外三大指南一线治疗推荐阿来替尼
2018年，得益于新药审批政策的改变以及革命性的临床效果，阿来替尼在国内“闪电”获批，给众多癌症患者带来“治愈”的希望。
2018年8月15日，国家食品药品监督管理局正式批准新一代ALK抑制剂阿来替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，简称ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
乔坤介绍，阿来替尼的价格原来是49980元/盒，2019年国家药品谈判后，价格降到15232元/盒，降价幅度达到70%。一盒阿来替尼有224粒，按照每天服用2次，每次4粒，一盒阿来替尼约可以服用一个月左右。
同时，阿来替尼也全线进入国家乙类医保，2020年正式执行，全国各地报销比例大致在70～90%。深圳职工退休医保可以报销95%，一二档医保90%，三档医保70%~85%。
医保报销后，肺癌病人每个月吃阿来替尼的费用大幅度降低，只需要自付费1523元~4569元，从而将病人年治疗费用降低到5万元以内。这极大地降低了病人家庭的经济负担，可以让病人长期服药，长期生存，真正让“肺癌变成慢性病”成为现实。
根据文献建议，给患者选用了阿来替尼，目前张先生病情平稳，没有明显不良反应，等待用药后评估。
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参考文献：
[1]Golding B, Luu A, Jones R, Viloria-Petit AM. The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC). Mol Cancer. 2018;17(1):52. Published 2018 Feb 19. doi:10.1186/s12943-018-0810-4
[2]D Ross Camidge, Rafal Dziadziuszko, Solange Peters, Tony Mok, et. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study.J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1233-1243. doi: 10.1016/j.jtho.2019.03.007
[3]S. Gadgeel, S. Peters, T. Mok, A. T. Shaw, et. Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALKþ) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Annals of Oncology 29: 2214–2222, 2018 doi:10.1093/annonc/mdy405
[4]T. Mok, D.R. Camidge, S.M. Gadgeel, R. Rosell, et. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naïve advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Annals of Oncology DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.04.478
来源：深圳市三院、医疗界肿瘤频道、丁香园等
学术支持：深圳市第三人民医院胸外科主任 乔坤
编辑：肺常棒 王帆
